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1、血栓性微血管病Thrombotic microangiopathy,血栓性微血管病,溶血性尿毒症综合征血栓性血小板减少性紫癜恶性高血压 硬皮病肾危象妊娠肾病药物性内皮细胞损伤,背景,A 16 year old girlanemia,petechiae,fever and renal involvement“Acute febrile pleiochromic anemia withy hyaline thrombosis of terminal arterioles and capillaries”Moschowitz Arch Intern Med 1925;36:89-93Four sim
2、ilar casesAnemia and thrombocytopenic purpuraThrombi-agglutinating plateletsBaehr et al.Trans Assoc Am Phys 1936;51:43-58,Thrombotic thrombocytopenic purpura(TTP)Hemorrhagic diathesisGeneralized platelet thrombosisSinger et al.Blood 1947;2:542-554Thrombotic microangiopathy(TMA)Symmers.Br Med J 1952;
3、2:897-903Hemolytic uremic syndrome(HUS)ThrombocytopeniaCoombs negative hemolytic anemiaRenal failureGasser et al.Schweiz Med Wochenschr 1955;85-905-909,HUS,血栓性微血管病TMA,TTP,H因子突变,硬皮病,妊娠,恶性高血压,血管炎,肿瘤/化疗,其它,移植,发病机制,Triggers of vascular injuryViruses(HIV)Bacterial verotoxins/endotoxins Antibodies and imm
4、une plexesDrugs,Congenital predisposing conditionsDecreased C3 levelsDecreased factor H bioavailability/activity Abnormal vWF cleaving protease activitiesvWF gene mutations(?),Loss of endothelial thromboresistanceLeukocyte adhesion to damaged endotheliumComplement consumptionEnhanced vascular shear
5、stressAbnormal vWF fragmentation,血栓性微血管病（TMA）,一、内皮细胞损伤,致病微生物大肠杆菌肺炎链球菌vWF剪切蛋白酶ADAMTS13缺乏抗体及免疫复合物药物,大肠杆菌,Verotoxin-producing E.coli(VTEC)感染E.coli-O157:H7,有腹泻、出血性结肠炎的HUS（D+HUS）90%为VTEC感染其中70%为O157:H7,VTEC,Verotoxin,与粘膜细胞受体结合,细胞死亡,腹泻,粘膜血管网,O157:H7,出血性结肠炎,Verotoxin进入肠道血循环与粒细胞结合,血管内皮系统,HUS,产神经氨酸酶（neuramin
6、idase）肺炎链球菌,RBC、PLT和内皮细胞膜均有TF（Thomsen-Friedenreich）抗原TF抗原被N-乙酰神经氨酸酶所覆盖正常人存在IgM抗TF抗原的抗体神经氨酸酶降解N-乙酰神经氨酸酶使TF抗原裸露,神经氨酸酶,RBC PLT 内皮细胞病,HUS,vWF剪切酶,ADAMTS13a new member of ADAMTS(a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motifs)zinc metalloprotease family基因定位 9(q34),编码1427aa调节vWF 活性ADAMT
7、S13活性低-TTP自身抗体：见于70%-80%散发TTP基因突变：12个突变已经被发现,Tsai JASN 2003;14:1072-1081,抗体及免疫复合物,抗体及免疫复合物可造成内皮细胞损伤同种异体器官移植的急性排异自身免疫性疾病如SLE肿瘤诱发的HUS抗内皮细胞抗体？儿童HUS-TTP：13/14为IgG和IgM型可以固定补体,特异性自身抗体,ADAMTS-13的自身抗体散发性TTP/HUS系统性红斑狼疮H因子的自身抗体散发性TTP/HUS,药物,抗肿瘤药物Mitomycin（MMC）：2%-10%BleomycinCisplatinCysA，FK506抗血小板药物Ticlopidi
8、ne其它,二、内皮细胞损伤的效应,微血管内皮细胞有更多的verotoxin受体，更易造成PLT活化和血栓形成血小板粘附白细胞粘附消耗补体Von Willebrand Factor（vWF）异常异常释放：超大分子降解片段异常剪切力使vWF暴露蛋白酶切位点异常降解的vWF易于结合到PLT受体，血栓形成,三、遗传易感性,自1980年，70个家系（140人）：HUS/TTPC3和H因子补体旁路途径中H因子可抑制补体激活H因子缺乏：可为常染色体显性或隐性遗传家族性HUS：C3，H因子vWF蛋白酶活性异常，如ADAMTS13降解正常大小为189、176、140kD超大分子PLT粘附血栓形成,VWF In
9、TTP,UL-VWF multimers are observed in TTPThe thrombi in TTP are enriched in vwf and plateletsVWF is present on the surface of platelets?vwf-platelet binding?Lacked a putative depolymerase or reductase that decreased the size of VWF,ADAMTS13 Regulates the activity of VWF,Tsai HM,NEJM,Role of shear str
10、ess and ADAMTS13,Moake NEJM 2002,Blood,1 march 2003,VWF-CP and its inhibitors in other cases,Ticlopidine or clopidogrelMarrow or organ transplantationHellpSle Total-body irradiation or chemotherapyCancerHIVLiver diseasePhysiological condition,肾脏病理-1,肾小球GBM厚、双轨形成内皮细胞肿胀，内皮下增宽，内含疏松物质管腔狭窄、偶见血栓可有系膜溶解儿童肾小
11、球病变重，成人多为小球缺血小动脉洋葱皮样改变节段纤维素样坏死血管极血管瘤,免疫病理小球、动脉及管腔内有FRA、IgM、C3、C1q沉积超微病理肾小球毛细血管内皮细胞肿胀内皮下到GBM：疏松、细绒线样、细颗粒样物质,肾脏病理-2,硬皮病,硬皮病,实验室检查,PLT：2-10万/mm3Hb100g/LLDH、网织、间胆、游离Hb、结合珠蛋白破碎RBCCoombs test：阴性S.Pneumoniae相关HUS例外D+HUS：WBC、核左移,临床表现,Verotoxin相关的典型HUS不典型HUS急性TTP复发性TTP、家族性TTP/HUS,Verotoxin相关的典型HUS,多由E.coli O
12、157:H7感染感染源：未煮熟的牛肉流行性与年龄相关：5岁为6.1/百万；50-59岁为0.5/百万D+HUS90%可以完全恢复便培养E.coli O157:H7阳性,不典型HUS,与D+HUS不同严重胃肠道症状急性无尿恶性高血压50%ESRD儿童S.Pneumoniae相关HUS,急性TTP,突发神经症状紫癜发烧,治疗,冰冻血浆疗法非典型或成人HUS针对各种类型的治疗治疗过程由PLT和LDH监测,Prevent or limit the cascade of that cause intravascular thrombosis and tissue injury,Verotoxin相关的典
13、型HUS（D+HUS）,血浆治疗：不必要抗肠动力剂中毒性巨结肠抗菌素治疗VTEC感染使严重HUS的危险增加17倍已经形成的verotoxin从细菌的释放增加造成肠道E.coli O157:H7优势部分抗菌药可以诱发verotoxin2的基因并增加肠道中毒素水平,如何阻断verotoxin到脏器？,Synsorb-PK 合成的具有重复碳水化合物决定基胶体硅口服结合verotoxin的树脂重组改良的E.coli 有类似verotoxin的受体口服吸收和中和verotoxinSTARFISH单价水溶性碳水化合物配基捕捉所有2种verotoxin的5种亚单位,VTEC,Verotoxin,与粘膜细胞受
14、体结合,细胞死亡,腹泻,粘膜血管网,O157:H7,出血性结肠炎,Verotoxin进入肠道血循环与粒细胞结合,血管内皮系统,TMA,Synsorb-PK,RM-E.coli,STARFISH,STARFISH,非典型HUS,血浆疗法首选禁用于S.Pneumoniae相关HUS正常人血浆有抗TF抗原的抗体S.Pneumoniae相关HUS抗生素洗涤RBC激素？,急性TTP,血浆疗法首选心肾功能差者输注时应注意负荷过重输血小板降低存活率和恢复的时间仅危及生命的出血才能考虑,血浆抵抗的TMA,成分血浆治疗冷沉淀去除大分子vWF多聚体、纤维蛋白原、纤连蛋白脾切除无益双肾切除2周内其它方法均无效,继发
15、性TMA,妊娠相关的TMAHIV相关的TMA肿瘤/化疗相关TMA移植相关TMA复发（recurrent）新发（de novo）：急排、CysA、FK506,妊娠相关的TMA,TTPHUSHELLP综合征Hemolysis，elevated levels of liver enzymes and low platelet count,血小板计数、LDH、破碎RBC,TMA,妊娠前2/3神经症状正常抗凝血酶III正常转氨酶,妊娠后1/3高血压抗凝血酶III下降转氨酶升高蛋白尿,产后6月内严重高血压血肌酐升高,严重先兆子痫HELLP综合征,HUS,TTP,1。血浆置换、推迟分娩2。分娩可作为补救方案,1。分娩2。分娩后48-72小时不 恢复可用血浆治疗,血浆置换降血压治疗肾衰竭,多预后良好,如分娩及时多预后良好,多遗留肾脏损害,HELLP综合征,诊断溶血：破碎RBC，LDH600u/LGPT70u/LPLT10万/mm3治疗终止妊娠是唯一选择：5%无效肼苯哒嗪/双肼苯哒嗪：首选降压药硫酸镁：惊厥、抽搐腹透-ARFPLT2万/mm3，可输注血小板分娩后48-72小时无效，血浆置换,妊娠肾病,妊娠肾病,结 论,TMA是多种不同病因构成的临床病理综合征发病机理既不完全相同，也存在共同通路治疗应尽可能针对病因，个体化,
