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1、调脂指南与实践的热点讨论,中国医学科学院 北京协和医学院 阜外心血管病医院 顼志敏 Xu Zhimin,一、血脂异常的诊断 与危险评估,表3 血脂异常患者开始调脂治疗的TC和LDL-C值及其目标值mmol/L(mg/dl)-更适于个体诊治！,血脂异常的临床分层诊断：LDL-C mmol/L(mg/dL):极高危:DM+CHD/卒中：2.07/1.8(80/70)高危:CHD及其等危症：2.59(100)中危:3项RF：3.37(130)低危:12项RF：4.14(160)TG:1.7(150)HDL-C:1.041.30(40/50)换算：LDL-C/HDL-C:1 mmol/L=38.6 m
2、g/dL TG:1 mmol/L=88.4 mg/dL,血脂异常的危险分层评估：动脉粥样硬化性疾病（冠心病/缺血性脑卒中）的发病危险总和。极高危:DM+CHD/缺血性脑卒中：高危:CHD及其等危症：DM,其他动脉粥样硬化（四肢、腹主动脉、颈动脉等），多种RF与CHD等危者中危:3项RF或高血压 低危:12项RF：包括血脂异常在内,表2.血脂异常危险分层方案,危险因素 危险分层,ASCOT研究的重要性：证实阿伐他汀10mg降胆固醇治疗可在降压治疗的基础上进一步显著降低冠心病和脑卒中,降压治疗,阿伐他汀10mg降脂治疗,40%脑卒中,16%冠心病,27%脑卒中,36%冠心病,危险评估的主要危险因素
3、：高血压；吸烟；HDL-C40mg/dl；肥胖（BMI28Kg/m2或腰围：男 90cm，女性85cm）；早发缺血性心血管病家族史（一级男性亲属发病时55岁，女性65岁）；年龄（男性45岁，女性55岁）；,代谢综合征：具备三项或更多者：1.腹部肥胖:腰围男性90cm,女性85cm；2.血清甘油三酯 150mg/dl；3.血清HDL-C 40mg/dl；4.血压 130/85mmHg；5.空腹血糖110mg/dl或餐后2小时血糖140mg/dl，或糖尿病。,血脂检查的重点对象为：(1)冠心病、脑血管病或周围动脉粥样硬化病者；(2)高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者；(3)冠心病/动脉粥样硬化病家族史者
4、，尤其早发病/早病死者；(4)皮肤黄色瘤者；(5)家族性高脂血症者。40岁以上男性和绝经期后女性也建议每年进行血脂检查。,二 血脂异常的治疗,调脂最主要目的：预防、治疗冠心病及其等危症防治动脉粥样硬化的肯定原则：ABCDE,CHD等危症二级预防A 阿司匹林、抗凝、ACEI/ARBB-阻滞剂、控制血压C 降胆固醇、戒烟D 控制糖尿病、饮食E 运动、教育,Topol EJ.N Engl J Med,2004:April 8；350：1562-1564,他汀的超群地位,1、动脉粥样硬化是一个系统性疾病。LDL-C是斑块形成的始动因子，不稳定斑块的破裂导致事件。半数冠心病患者，以突发事件致死、致残。2
5、、“在动脉粥样硬化疾病的处理方面，他汀类药物减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类药物”。ERIC TOPOL,减少死亡及其事件：稳定性CHD：33%ACS：50%左右,13年历程，积累了他汀在高危患者中应用的循证证据,如何监测与评估疗效：调脂达标（LDL-C）:计数：达标例数（%）、计量：LDL-C降幅（均值30-40%2.粥样斑块稳定、减缩或消融？3.CVD事件减少。,表3 血脂异常患者开始调脂治疗的TC和LDL-C值及其目标值mmol/L(mg/dl),LDL-C沉积是斑块进展，继而导致事件的重要病因,内皮功能失调,卒中TIA心肌梗死I心绞痛高血压肾衰周围动脉病,
6、Pepine CJ.Am J Cardiol.1998;82:23S-27S.,Nissen SE.Am J Cardiol.2000;86(suppl):12H-17H,不稳定型心绞痛,心肌梗死,猝死,稳定型(劳力性)心绞痛,不稳定斑块的进展过程,稳定斑块的进展过程,不稳定斑块,斑块破裂,血栓形成,稳定斑块,斑块体积增加,管腔狭窄,斑块：心脑血管疾病的重要发病机制,脂外作用：稳定斑块：常规调脂：抗炎、抗栓逆转斑块？：他汀调脂与调脂外作用强化调脂：强效、大剂量,REVERSAL：阿托伐他汀阻断斑块进展，而普伐他汀组进展,进展,逆转,2.7%,-0.4%#,Steven E.Nissen,et
7、al.JAMA.2004;291:1071-1080,阿托伐他汀80mg,普伐他汀40mg,与基线相比显著进展P=0.001,-0.4%,ASAP显示：阿托伐他汀逆转了颈动脉IMT,Smilde TJ,et al.Lancet.2001;357:577-581.,-0.031,0.036,-0.04,-0.03,-0.02,-0.01,0,0.01,0.02,0.03,0.04,IMT的变化(mm),阿托伐他汀40/80mg/d,辛伐他汀20/40mg/d,与基线相比显著逆转P=0.0017,P=0.0001,多项阳性药物对照研究显示，阿托伐他汀能稳定、逆转斑块,*阿托伐他汀是唯一进行了“头对
8、头”影像学研究的他汀类药物,1.Shinya Okazaki,et al.Circulation.2004;110:1061-1068.2.Nissen SE,et al.JAMA.2004;291:1071-1080.3.Smilde TJ,et al.Lancet 2001;357:57781;4.Taylor AJ,et al.Circulation.2002;106:2055-2060;5.2007ACC会议摘要,冠造“粥斑”消退 LDL需下降多少？,LDL-C下降冠脉“粥斑”病变进展延缓、冠造已有病变消退，临床事件下降约50%。荟萃分析，LDL-C下降%最大、下降后数值最低者，冠脉病
9、变进展最少。阻止冠脉粥斑进展，LDL-C需下降44%,冠心病患者10年随访研究（冠脉造影）证明：,Thompson GR etd.Curr Opon Lipidol 1995;6:386-8,他汀调脂LDL-C达标后兼顾HDL-C和TG：,血TG理想水平5.65mmol/500 mg/dl)，为防急性胰腺炎，先降TG水平。,饮食治疗和改善生活方式是血脂异常治疗的基础措施,2治疗性生活方式改变（TLC）是调脂的基本和首要措施。TLC实施程序：(1).TLC行6-8周后，已达标/明显改善，继续TLC。否则：a).对膳食治疗再强化。b).选降LDL-C的植物固醇。增加膳食纤维的摄入：全谷类、水果、蔬
10、菜、各种豆类。(2).TLC再行6-8周后，再次监测血脂，如已达标，继续强化 TLC。不达标，考虑加用药物治疗。(3).经2个TLC疗程后，如有代谢综合症(MS)，应开始针对MS的TLC。一线治疗:减肥和增加体力活动。(4).疗效满意后,定期监测。第一年，每4-6月随诊一次，以后每6-12个月一次。药物治疗者，更应经常随访。,选择合适的调脂药物并定期监测疗效和不良反应,血脂异常的药物治疗（1）他汀类；（2）贝特类；（3）烟酸类；（4）树脂类；（5）胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）；（6）其他（普罗布考、-3脂肪酸）。,表4.他汀类药物对高胆固醇血症患者脂质和脂蛋白影响的比较,他汀类疗效与安全性总评
11、价：（）他汀治疗降低高危患者的主要冠脉事件,十分肯定。（）他汀类随剂量增大，降脂作用增大，不良反应也增多。不宜过大剂量。（）继续探索在国人最合适剂量。兼顾疗效和安全性。,调脂药物的联合应用：提高达标率 降低不良反应 多效调脂 联合降脂方案 多由他汀类与另一种降脂药组成,（1）他汀与胆固醇吸收抑制剂合用：降脂疗效大大提高，但无大剂量他汀的不良反应风险。,（2）他汀类与贝特类联合应用：适用于混合型高脂血症患者，可明显改善糖尿病和代谢综合征时的血脂异常谱。慎用：老年、女性、肝肾疾病、甲减；尽量避免与大环内酯类抗生素、抗真菌药、环孢素、HIV蛋白酶抑制剂、地尔硫卓、胺碘酮等药物合用。注意吉非贝齐发生肌
12、病的危险性相对较多。,（3）他汀类与烟酸类联合应用：可显著升高HDL-C。缓释型烟酸与洛伐他汀复方制剂的疗效确切、安全，更利于血脂全面达标。需要监测肝酶和CK、血糖及肌病症状。,（4）他汀类与-3脂肪酸联合应用：可用于混合型高脂血症。注意：大剂量-3多不饱和脂肪酸，可能有增加出血的危险；而且在糖尿病和肥胖患者中，增加了热卡摄入。,6.治疗过程的监测：1）48周复查血脂及转氨酶(AST、ALT)和CK，血脂达标，逐步每612个月复查一次。2）肝酶（AST/ALT）超过3 ULN，应暂停给药。停药后仍需每周复查肝功，直至恢复正常。3）病人有肌痛、肌压痛、肌无力、乏力及发热等症状，血CK升高超过5
13、ULN应停药。4）用药期间如伴有可能引起肌溶解的其他情况，如败血症、创伤、大手术、低血压及抽搐等，应暂停给药。,三 指南分析：,1.血脂分层标准：1）我国人群胆固醇水平较低于欧美国家，指南依此对分层切点及10年发病率进行了调整，中国人群的LDL-C合适范围为130mg/dl。2）而美国ATPIII修订报告，理想LDL-C水平100mg/dl，并另外列出一层显著升高190mg/dl；TG分层多了一个显著升高标准：500mg/dl。,2提出“综合危险”的概念，将冠心病和缺血性脑卒中共同列为“缺血性心血管病”：1）危险因素的数目和严重程度,决定了个体发生心血管病的危险程度，称之为多重危险因素的综合危
14、险。2）我国脑卒中率高于西方国家，用“缺血性心血管病”危险来评价多重心血管病危险。,3特别提出高血压作为最重要危险因素1）我国高血压等于其他3个危险因素的总和。2）肥胖在心血管病发生中具有独立的作用，主要危险因素之一。3）将早发冠心病家族史改为早发缺血性心血管病家族史。4）明确了代谢综合征定义。,4危险等级与血脂异常患者开始治疗LDL-C标准值及治疗目标值：1）指南中分低危（10年危险性5%）、中危（10年危险性5%-10%）、高危（CHD或CHD等危症,或10年危险性10-15%）、极高危（急性冠脉综合征，或缺血性心血管病合并糖尿病）。2）与ATPIII修订报告不同，10年危险性分别为10%
15、、10-20%、20%，且极高危还包括严重和控制不良的危险因素尤其是持续吸烟以及代谢综合征的多种危险因素。对我国调脂采取谨慎态度，极高危人群LDL-C目标可80mg/dl。,3-1）中危人群LDL-C130mg/dl者，建议TLC，LDL-C160mg/dl者开始药物治疗，以LDL-C130mg/dl为治疗目标。3-2）ATPIII修订报告，中高危者LDL-C 100mg/dl作为治疗选择目标，中低危者LDL-C在100130mg/dl建议TLC，LDL-C 130mg/dl者建议加药物治疗；ATPIII，中、高危者药物应使LDL-C水平下降至少3040。,5强调安全合理调脂：1）国人血脂谱与
16、西方人不完全相同，需探索合适的剂量、疗效及安全性。2）治疗个体化，每48周查AST、ALT和CK，稳定后每612个月复查一次。3）如AST/ALT超过3 ULN，应暂停给药。有肌痛、肌压痛、肌无力、乏力等，血CK升高超过5 ULN应停药。用药期间如伴有可能引起肌溶解的其他情况，如败血症、创伤、大手术、低血压及抽搐等，应暂停给药。4）尤其老年患者安全性要求更高，应将“安全”放首位。5）老年患者常肝肾功能减退，伴多种慢性病而需服多种药物，尤对80岁以上的瘦弱者，药量不要过大，严密监测副作用。,6引用了中国调脂药物所进行的冠心病二级预防的RCT证据：血脂康胶囊（含多种天然他汀），中国冠心病二级预防研
17、究（CCSPS）（n=4870）结果：CHD死亡与MI发生率降低45%，全因死亡降低33%，肿瘤死亡降低55%，PCI和（或）CABG术需求减少33%,不良事件未见增加，老年、糖尿病或高血压患者获益更大。,7调脂治疗的联合用药：高危患者要求强化降脂，积极达标；代谢综合征患者存在复合血脂异常，需要综合调脂；单药加量疗效增加6%，而不良反应增加，应合理联用，提高达标，降低不良反应,四、临床合理选药,合适的品种：证据最充分、最完整的他汀,1、单从LDL-C降低幅度，不能简单换算为他汀的降心血管事件获益。2、替代终点（LDL-C、斑块）和临床终点(CV事件）的证据积累，都很重要。3、在临床中,深刻认识
18、他汀的获益,选择循证证据最全面、最完整、最充分的他汀。阿托伐他汀的证据，贯穿动脉粥样硬化（LDL-斑块事件）链全程。,表5.现有他汀降低LDL-C水平30%-40%所需剂量（标准剂量）*,另外，国产中药血脂康胶囊含有多种天然他汀成份，其中主要是洛伐他汀。常用剂量为0.6g,2次/d。可使TC降低23%，LDL-C降低28.5%,TG降低36.5%,HDL-C升高19.6%。,合适的用法：稳定：长期维持不稳定：尽早、强化他汀冲击用法：PCI,CABG,ACS 短期超大剂量,ARMYDA-ACS:围手术期的他汀治疗策略,Patti G,et al.Circulation.2006;114:1455
19、-1461.,入选患者(n=191),非ST段抬高的ACS患者给予早期介入治疗（48小时）,阿托伐他汀80mg/d40mg/d(n=96),安慰剂(n=95),PCI术（n=171）,阿托伐他汀：40mg/d,阿托伐他汀：40mg/d,随机分组,主要终点：30天内发生主要心脏不良事件（死亡、心肌梗死或血运重建）,术前12小时,阿托伐他汀,安慰剂,P=0.01,Patti G,et al.J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.,ARMYDA-ACS：PCI术前给予阿托伐他汀，显著降低主要心脏不良事件风险,1,2,3,7,14,21,30,PCI术后时间（天）,0,20,
20、40,60,80,100,主要心脏不良事件存活（）,12%AR,PCI:percutaneous coronary intervention,ARMYDA-1:阿托伐他汀可降低PCI术后心肌梗死发生,Pasceri V,et al.Circulation.2004;110:674-678,前瞻性、随机、双盲、对照研究稳定型心绞痛患者（n=153）：术前7天给予阿托伐他汀40mg/d vs.安慰剂介入治疗前、介入治疗后8小时、24小时检测CK-MB、TnI和肌红蛋白主要终点：心肌梗死(CK-MB2倍正常上限）,P=0.025,安慰剂,阿托伐他汀,0,10,20,30,40,心肌梗死发生率（）,1
21、8%,5%,ARMYDA-1:阿托伐他汀可显著减少PCI术后心肌损伤,Pasceri V,et al.Circulation.2004;110:674-678,前瞻性、随机、双盲、对照研究稳定型心绞痛患者（n=153）：术前7天给予阿托伐他汀40mg/d vs.安慰剂介入治疗前、介入治疗后8小时、24小时检测CK-MB、TnI和肌红蛋白,P=0.006,P=0.001,1ULN,2-5ULN,5ULN,安慰剂,阿托伐他汀,安慰剂,阿托伐他汀,0,10,20,30,40,CK-MB（）,0,10,20,30,40,TnI（）,European Heart Journal(2006)27,1341
22、1381,他汀类药物能有效降低胆固醇，但是抑制胆固醇合成外的其它机制，如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件。在稳定性心绞痛患者中，有证据表明与安慰剂比较，PCI术前7天的阿托伐他汀40mg/日治疗能降低手术操作后的心肌损伤。短期、大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀类药物的降脂外作用有关。在治疗前不同胆固醇水平的患者中也观察到，长期他汀治疗中类似的相对获益，即使是胆固醇水平“正常”的患者。,2006 ESC稳定型冠心病防治指南从ARMYDA审视阿托伐他汀的降脂外作用,合适的剂量：譬如：阿托伐他汀（立普妥）：小剂量：10mg 常规剂量：20mg强化剂量：40mg,合理配伍：强强
23、联合、主辅兼顾、取长补短、提高效率科学调药：安全有效、效价合理,药物治疗学核心原则：治疗强度 病情程度 相匹配 中庸之道，不偏不倚！高危强化，低危适度,五、临床病例,例 1,患者，男，61岁，阵发性胸痛1年，持续1小时 平时在上坡及快走时诱发，休息3-5分钟后好转，ECG正常，平板运动试验阳性（）。1小时前胸痛，持续1小时不缓解。吸烟史30年/冠心病家族史/无出血倾向史。查体：血压138/90 mmHg，HR 88 bpm,心、肺（-）。ECG示：V1-V4 ST段弓背向上抬高。急查血（距胸痛2小时）：TC 4.8 mmol/L(186mg/dL),TG 2.6 mmol/L(230mg/dL
24、),HDL-C 1.0mmol/L(39mg/dL),LDL-C 2.9mmol/L(112mg/dL),ALT、CK-MB、TnI、Cr均正常,诊断：冠心病 急性心肌梗死（前壁）血脂异常（混合型）极高危患者（ACS,吸烟，男，61岁）,治疗：（1）再灌注：LAD堵塞 PCI,支架1（2）阿司匹林300 mg Qd，氯吡格雷 300 mg St,次日后75 mg Qd，卡托普利 12.5 mg Bid,倍他洛克 25 mg Bid,阿托伐他汀（立普妥）40 mg Qn，消心痛 15 mg Tid 低分子肝素 60mg Q12h,1周时无不适感觉,血压110/70 mmHg，HR 60 bpmE
25、CG:V1-V4 QR，T倒置血LDL-C 70 mg/dL(1.8mmol/L)，TG140 mg/dL(1.58mmol/L)出院,6周时无不适感觉,血压120/70 mmHg，HR 64 bpm,ECG:V1-V4 QR，T倒置变浅血LDL-C 72 mg/dL(1.8mmol/L),TG150 mg/dL(1.7mmol/L),HDL-C45 mg/dL(1.16mmol/L)。继前治疗，定期复查,6月时有时心悸,血压120/70 mmHg，HR 74 bpmECG:V1-V4 QR，T倒置变浅，Holter无心律失常，平板运动（-）血LDL-C 72 mg/dL(1.8mmol/L)
26、继前治疗，其中倍他乐克50 mg Bid,定期复查,长期坚持上述ABCDE二级预防方案,例1分析：（1）因该患者为老年男性、AMI（前壁），血脂异常（混合型），极高危患者，故调脂目标:血LDL-C应70mg/dL(1.8mmol/L)。（2）尽早开始用药，不要等血脂结果，AMI在发病24hr内或待4周后血脂结果可信。（3）他汀类是“ABCDE”二级预防的要药，入院时即启动。越高危病人，越应强化治疗。,（4）他汀类调脂，首先LDL-C达标，其次使非HDL-C(TG,HDL-C)全面达标。阿托伐他汀既降LDL-C、又降TG,20mg Qn可使LDL-C降50%左右。（5）他汀类调脂可使心脑血管病事
27、件减少1/3。其机理：降脂和降脂外作用（抗炎、抗栓、稳定粥样硬化斑块）。（6）他汀类不良反应：肝酶增高及肌病，每3-6月复查GPT,CK,血脂。,（7）调脂幅度较大的他汀类：阿托伐他汀 10-20mg Qn 辛伐他汀 20-40mg Qn待上市：罗苏伐他汀 5-10mg Qn 匹伐他汀 2-4 mg Qn（8）他汀类+胆固醇吸收抑制剂（依则麦布）调脂幅度较大,CHD的ABCDE疗法,AspirinAnti-anginaACEI,B-受体阻滞剂/抗高血压(B-receptor blocker)Blood pressure control,调脂疗法(Cholesterol lowering),饮食
28、Diet、Diabetes control,锻炼 教育Exercise&Education,例2,患者 男性 76岁 高血压30年，最高BP 190/116 mmHg,吸烟40年、已戒烟10年,正服“复降片”2片 Bid体检：BP 160/60mmHg、HR 80次/分，BMI 20.5kg/m2，空腹血糖5.3mmol/L血脂：血LDL-C 160 mg/dL(4.1mmol/L),TG260 mg/dL(2.0mmol/L),HDL-C45 mg/dL(1.16mmol/L)。,例2诊断：高血压 3级 中危患者血脂异常 混合型 中危患者,处方：阿司匹林100 mg Qd，血脂康 0.6 B
29、id，氨氯地平 5 mg Qd,6周后血压150/60 mmHg，HR 76次/分，血脂：血LDL-C120mg/dL(3.1mmol/L),TG150mg/dL(1.7mmol/L),HDL-C 50 mg/dL(1.29mmol/L)。,例2分析：（1）该患者为中危高龄病人，故用既有证据、又较安全的血脂康调脂，使LDL-C达标（3.1 mmol/L），其次使TG 和HDL-C 均达标。（2）并使血压接近达标(150/60 mmHg)。（3）合用阿司匹林以协同预防心脑血管病的发生或发展。,（4）中低危患者，调脂治疗达标较宽松，尤其高龄病人还应注意长期用药的安全性。（5）长期用药的安全性较好的
30、他汀：氟伐他汀 40 mg Qn 血脂康 0.6 Bid(Qn)普伐他汀 20-40 mg Qn,ASCOT研究的重要性：证实阿伐他汀10mg降胆固醇治疗可在降压治疗的基础上进一步显著降低冠心病和脑卒中,降压治疗,阿伐他汀10mg降脂治疗,40%脑卒中,16%冠心病,27%脑卒中,36%冠心病,综合调脂净效应,（1）有效性 疾病危险（2）安全性 药物不良反应风险,药物不良反应,他汀重要不良反应：肝酶升高(0.5-2%)肌病(肌痛,CK,2/万)横纹肌溶解,肾衰致死(2/百万)不良反应分类：1类：剂量过大引起 2类：机体过敏所致 其他（3类？）：药物之间相互作用,合理用药体会 牢记4个目标：（a）血脂水平达标;（b）保护心脑肾等靶器官；（c）最高目标为防治心脑血管病；（d）减少不良反应，提高生活质量！,谢 谢 大家!欢迎讨论!,
