贝前用于肺动脉高压.ppt

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1、肺动脉高压相关问题,福建医科大学附属第一医院 心内科郑 勇,目录,肺动脉高压发病机制及其危害目前肺动脉高压治疗状况贝前列素钠和安立生坦治疗肺动脉高压循证证据肺动脉高压靶向治疗药物在指南中的推荐,肺动脉高压（PAH）简介,PAH是累及肺动脉内皮细胞、肌层及外膜等的一种病变，使肺动脉血流受限，从而导致肺血管阻力增加，最终引发右心衰竭的综合征。,诊断标准,肺动脉高压（Pulmoary Artery Hypertension PAH）在静息状态下，右心导管测定平均肺动脉压25mmHg，同时PCWP15 mmHg平均肺动脉压正常值20mmHg，21mmHg24mmHg之间为临界肺高血压。,Gali N

2、et al,Eur Heart J.2009 Oct;30(20):2493-537,右心导管检查确诊PAH的金标准,右心导管检查专科医师应当掌握的技能准确测定肺动脉压力测定肺动脉楔嵌压，提示诊断PVH计算肺血管阻力，评价严重程度肺动脉造影以明确肺血管病变 ACCP指南建议所有拟诊PAH者均需行右心导管检查明确诊断、病情严重程度评估及指导治疗,右心导管检查不仅是确诊肺动脉高压的金标准，也是诊断和评价肺动脉高压必不可少的检查手段,Chest.2004,126:14-34,6分钟步行距离试验患者评估的简易方式,Am J Respir Crit Care Med 2000;161:48792.,6分

3、钟步行距离与患者生存率直接的关系,患者生存率（%）,流行病学,肺动脉高压是少见病，但涉及诸多学科，实际处于危险因素中的人群广全球不同地区的流行病学特点有所差异我国目前缺乏准确的流行病学数据肺动脉高压患者人群被大大低估,PAH的流行病学,不可治愈,早期不易发现,进展迅速,罕见疾病,右心衰是引起临床症状(昏厥,水肿)和影响预后的原因5 IPAH 的生存期中位数是 2.8 年,该疾病患病后进展迅速,诊断时75%患者在NYHA 心功能 III级,患病率在百万分之1525之间1 发病率是24例/百万/年13,1 Humbert M et al Am J Resp Crit Care Med 2006;1

4、73:10231030 2.Abenhaim L et al N Engl J Med 1996;335:609616 3.NICE Health Technology Appraisal.Appendix A.January 2007 4.Humbert M et al N Engl J Med 2004;351:14251436 5.Gali N et al Eur Heart J 2004;25:22432278,PAH的WHO功能分级,Barst RJ et al.J Am Coll Cardiol 2004 16;43(12 Suppl S):40S47S,高危人群筛查,IPAH和F

5、PAH的一级亲属结缔组织病患者肝硬化合并门脉高压体肺循环分流的先天性心脏病甲状腺疾病慢性肺栓塞患者临界肺高血压上述人群即使无症状，也应每612个月复查,2011年2月第四届肺血管病学习班,1.肺动脉高压 特发性肺动脉高压遗传性 BMPR2 ALK1,endoglin 未知突变药物或毒物相关性 结缔组织病 心脏或大血管左向右分流 门脉高压 HIV 感染 血吸虫病 慢性溶血性贫血1肺静脉闭塞病，肺毛细血管瘤样病,COPD间质性肺病其他混合性通气功能或限制性通气功能障碍呼吸睡眠暂停慢性高原病发育异常,4.慢性血栓栓塞性肺高血压,5.原因不明的或多因素肺高血压,肺高血压临床分类(updated 4rd

6、 WHO-Danapoint 2008),血液学异常:骨髓异常增生，脾切除 系统性异常:血管炎,结节病,肺朗格罕氏细胞增多 症,多发性神经纤维瘤病 代谢异常:糖原累积病,高雪氏病,甲状腺异常 其他:肿瘤阻塞,纤维纵隔炎,肾衰或透析,其他,3.慢性肺病或缺氧性疾病相关肺高血压,肺高压类型分布,Data from Shanghai Pulmonary Hospital,特发性肺高压、结缔组织相关性肺高压、心血管疾病相关性肺高压最为常见,特发性,先心病性,结缔组织病性,家族性,药物性,门脉高压性,肺静脉闭塞,发病率:1-2/百万人口成人女男比 1.7:1 平均发病年龄3615岁血气分析示低氧血症和低

7、碳酸血症肺功能示轻度通气和弥散功能障碍部分患者有抗核抗体低度阳性和雷诺氏现象1年、3年和5年的生存率分别为68%,48%和 34%,D Alonzo GE,et al.Ann Intern med.1991;115:343-349 Rich S,et al.Ann Intern med.1987;107:216-23,原发性肺动脉高压,REVEAL研究显示：结缔组织病占继发性肺动脉高压49.9,Chest.2010 Feb;137(2):376-87.,（N=1280）,REVEAL注册研究中1280例继发性PAH患者病因分析发现：,中老年女性是结缔组织病是引起肺动脉高压的高危人群,Chest

8、.2010 Feb;137(2):376-87.,年龄因素,性别因素,慢性血栓栓塞性肺动脉高压,急性肺栓塞存活者中发生 CTEPH 约为0.10.5%最新研究显示：肺栓塞患者随访2年后累积CTEPH约为3.8%(总体发生率约为 3%)我国无相关流行病学资料,Silverstein MD,et al.Arch Intern Med 1998;158:58593Fedullo PF,et al.N Engl J Med 2001;345:146572Pengo V,et al.N Engl J Med 2004;350225764,CTEPH的流行病学,CTEPH真正的流行病学数据不得而知：估计

9、0.1-5.1%左右,Fedullo PF et al.N Engl J Med 2001 Pengo V et al.N Engl J Med 2004Beccatini et al.Chest 2006 Miniati et al.Medicine 2006Ribeiro et al.Circulation 2009,CTEPH的危险因素,脾切除脑室心房分流术,起搏器感染慢性炎症性疾病（骨髓炎，炎症性肠病）甲状腺替代治疗，恶性肿瘤史,Bonderman D et al.Thromb Haemost 2005;93:512516Jais X et al.Thorax 2005;60:1031

10、1034Bonderman et al.Eur Respir J 2008 Pengo V et al.N Eng J Med 2004;350:22572264,过去有PE史年轻患者 大面积灌注缺损特发性原位血栓,CTEPH的危险因素,PAH患者平均中位生存期仅为2.8年,Ann Int Med.1991;115:343-349.,美国国立卫生研究院(NIH)于20世纪80年代进行的注册研究发现，IPAH患者平均中位生存期仅为2.8年；1、3、5年的生存率分别为68、48、34,我国患者生存率更低,Chest 2007;132:373-379,%生存率,1 年:,2 年:,3年:,5年:,有

11、研究对我国PAH患者分析发现，我国PAH患者的1、3、5年的生存率分别为68.0、38.9、20.8,75%以上患者诊断时为NYHA 3或4级,法国注册研究资料显示：75%以上患者诊断时为NYHA 3或4级,Am J Respir Crit Care Med.2006 May 1;173(9):1023-30.,注重高危患者检测筛查极为重要,患者疾病严重程度与治疗生存率相关,Chest 2007;132:373-379,WHO、级和、级经治疗生存率对比,患者生存率（%）,100806040200,0 12 24 36 48 60,时间（月）,WHO、级,WHO、级,及早治疗，获益更大,无功能损

12、伤-,早期干预,晚期干预,如不进行治疗，则心室重构、右心衰竭出现,Regular monitoring allowsescalation of treatment,功能容量,时间,Eur Respir Rev 2010;19:118,272278,小结,尽管我国特发性PAH发病率尚不清晰，但是多种原因可导致继发性PAH；预后差，平均中位生存期仅为2.8年，是一种“比很多恶性肿瘤还恶性的疾病”及早治疗，获益更佳,目录,肺动脉高压发病机制及其危害目前肺动脉高压治疗状况贝前列素钠和安立生坦治疗肺动脉高压循证证据 肺动脉高压靶向治疗药物在指南中的推荐,肺动脉高压的治疗 综合治疗方案,基础疾病或危险因素

13、的治疗基础心脏疾病、肺部疾病、结缔组织疾病、先天性心脏病,常规处理氧疗、抗凝、利尿、强心等心理治疗、饮食调节、运动与康复锻炼,特异性药物治疗CCB类药物治疗前列环素及其类似物内皮素受体拮抗剂PDE-5抑制剂,手术治疗房间隔造口术肺动脉血栓内膜剥脱术肺移植或心肺联合移植,CCB类,内皮素受体拮抗剂,PDE5抑制剂,前列环素类似物,特异性药物治疗,CCB治疗仅限于血管扩张反应敏感患者,0,12,24,36,48,60,100,80,60,40,94,94,94,68,47,38,对血管扩张剂反应敏感（n=17）,对血管扩张剂反应不敏感（n=47）,N Engl J Med.1992;327:76-

14、81,患者生存率（%）,64例患者中:对血管扩张剂反应敏感者与不敏感者第1、3、5年生存率对照,血管扩张反应阳性者，CCB也未必有效,Circulation 2005;111;3105-3111,557例IPAH患者，70例（12.6%）试验阳性，其中38例（6.8%）有效,患者生存率（%）,近年新研发药物治疗的主要途径,N Engl J Med 2004;351:1425-36.,3条治疗通路为临床提供新的选择,研究证实：内皮素和NO途径可有效治疗PAH,内皮素波生坦（内皮素途径）,PDE-5i西地那非（NO途径）,N Engl J Med.2002;346:896-903,N Engl J

15、 Med.2005;353:2148-2157,PAH患者特征：体内前列环素缺乏，而血栓素过多,Christman等人的一项里程碑式研究报道：PAH患者体内前列环素缺乏，而血栓素过多。,N Engl J Med 1992;327:70-5.,11-Dehydro-thromboxane B2(pg/mg of creatinine),2,3-Dinor-6-keto-PGF1(pg/mg of creatinine),1000080006000400020000,8006004002000,P 0.05,P 0.05,前列环素是PAH治疗的良好选择,Ann Intern Med 1994;12

16、1:409,P=0.045,1-year87 vs 77%2-year72 vs 52%3-year63 vs 41%5-year54 vs 27%,患者生存率（%）,前列环素组对照组,目录,肺动脉高压发病机制及其危害目前肺动脉高压治疗状况贝前列素钠和安立生坦治疗肺动脉高压循证据肺动脉高压靶向治疗药物在指南中的推荐,前列环素治疗PAH的机制,Drugs,2002;62(1):107-133,前列环素类通过血管平滑肌细胞上的受体激活腺苷酸环化酶，升高cAMP，减少Ca2+内流，从而扩张血管,前列环素类,钙拮抗剂,贝前列素钠全球首个口服PGI2衍生物,选择性扩张血管，增加缺血区供血保护血管内皮细胞

17、抑制血小板异常激活，防止血栓形成抑制平滑肌细胞增殖,凯那改善PAH机理,Ezequiel BM,et al,Drugs,2002;62(1):107-133,前列环素类通过血管平滑肌细胞上的受体激活腺苷酸环化酶，升高cAMP，减少Ca2+内流，从而扩张血管,凯那,ALPHABET研究凯那改善PAH患者运动功能,ALPHABET研究（肺动脉高压和贝前列素钠欧洲试验）：随机双盲对照,130名PAH患者，随机分为贝前组(80g，qid)和安慰剂组,治疗12周。主要终点为6分钟步行距离,Nazzareno Galie，et al.J Am Coll Cardiol 2002;39:1496-502,P

18、=0.036,Nazzareno Galie，et al.J Am Coll Cardiol 2002;39:1496-502,(N=63),(N=67),纳入患者中包括原发性（PPH）和继发性（APH）,贝前有效降低伯格呼吸困难指数，显著优于对照组（P=0.009）,P=0.009,P=0.013,0.4,-0.6,-0.7,-0.4,0.8,0,ALPHABET研究贝前有效改善呼吸困难,贝前对原发性PAH显示生存获益,Nagaya N,et al.J Am Coll Cardiol.1999;34:1188-92,一项回顾性研究纳入58例原发性PAH患者,贝前显示生存获益：贝前组和常规组的

19、1、2、3年生存率分别为96、86和76%VS 77、47和44%,多因素回归分析显示：未用贝前是原发性PAH死亡风险因素,Nagaya N,et al.J Am Coll Cardiol.1999;34:1188-92,58例原发PAH患者的回顾性分析显示：未用贝前增加死亡风险4.649倍,贝前有效改善继发性PAH血流动力学,43例慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）患者随机分为贝前组（自80g/d 递增至360g/d）和对照组，随访2-4年。贝前显著降低肺动脉压力（PAP）、肺总阻力（TPR）,Fumiaki Ono,et al,Chest.2003;123:1583-1588,贝前显著

20、改善继发性PAH心功能,43例CTEPH患者随机分为贝前组（自80g/d 递增至360g/d）和对照组，随访2-4年。贝前显著改善心功能分级（50%患者改善，45%患者无变化），显著优于对照组,Fumiaki Ono,et al,Chest.2003;123:1583-1588,贝前提高继发性PAH患者生存率,43例CTEPH患者随机分为贝前组和对照组，随访2-4年。对照组有16人死于心肺相关疾病，贝前组仅有3人死于心肺相关疾病。贝前组的1年、3年和5年存活率分别为100%、85%和76%，对照组分别为87%、60%和46%。,Fumiaki Ono,et al,Chest.2003;123:

21、1583-1588,单变量分析显示：未用贝前是继发性PAH患者死亡风险因素,Fumiaki Ono,et al,Chest.2003;123:1583-1588,单变量分析显示：年龄、心率、肺血管总阻力和未用贝前是死亡相对风险因素（风险比为3.67倍）,BPS:贝前组,贝前对原发或继发性PAH均有临床获益,Carmine DV,et al.Cardiology 2006,106:168-173,贝前改善WHO功能分级,*:与基线相比P0.05*:与基线相比P0.05,贝前显著提高运动耐量,纳入16例PAH患者（8例CTEPH 8例先天性PAH）,以最大剂量治疗3月，随访6个月。贝前对两组均有临

22、床获益，且两组间获益无显著性差异,WHO:World Heart Organization,贝前对原发或继发性PAH均有临床获益,Carmine DV,et al.Cardiology 2006,106:168-173,*:与基线相比P0.05*:与基线相比P0.05,纳入16例PAH患者（8例CTEPH 8例先天性PAH）,以最大剂量治疗3月，随访6个月。贝前对两组均有临床获益，且两组间获益无显著性差异,WHO:World Heart Organization,贝前对中重度PAH具临床获益,Ezequiel BM,et al,Drugs,2002;62(1):107-133,对不同类型中重度

23、PAH患者（NYHA分级III到IV级），临床研究显示，贝前可降低肺动脉压力和肺血管阻力，提高心输出量，改善运动耐量和心功能,联合治疗会不会取得更满意的疗效？,内皮素,前列环素,磷酸二酯酶5-抑制剂,动物试验证实贝前列素钠与西地那非联合治疗的优越性,Am J Respir Crit Care Med Vol 169.pp 3438,2004,联合治疗更显著降低右心室体重（RVBW）与右心室体重+室间隔（RVBW+S）,右心室体重,右心室体重+室间隔,联合治疗优于各自单药治疗,30%,100%,90%,80%,各个组6周后的存活率分析,Am J Respir Crit Care Med Vol

24、169.pp 3438,2004,联合治疗组改善患者血流动力学，且该作用更持久,J Cardiovasc Pharmacol 2005;45:286289,贝前列素+西地那非联合治疗组平均肺动脉压、肺血管阻力显著降低,平均肺动脉压,肺血管阻力,贝前安全性良好,Ezequiel BM,et al,Drugs,2002;62(1):107-133,7515例患者应用贝前，不良反应总体发生率仅为4.9%。血管扩张（头痛、潮红）和胃肠道反应最为常见，每种不良反应发生率不超过1.2%。症状轻微可逆,不良反应发生率（%）,7515例,4.9%,凡瑞克（安立生坦）高选择性内皮素受体拮抗剂,凡瑞克适用于治疗W

25、HO功能分级为级或级的肺动脉高压患者,凡瑞克（安立生坦）的作用机制,内皮素受体（ETA 和ETB）是PAH治疗的重要靶点。安立生坦是ETA高选择性拮抗剂，通过阻断ET-1的活化，减少参与PAH发病的血管收缩和潜在的平滑肌细胞增殖，进而增加肺动脉血流量。安立生坦对ETB亲和力很低，从而保留了ETB介导的血管扩张剂一氧化氮和前列环素的生成。,Volibris(ambrisentan).Summary of Product Characteristics.2008Greene S,Nunley K,Weber S,et al.Chest 2006;47:936191,多项研究已证实：凡瑞克 的疗效和

26、安全性,Gali N,Badesch D,Oudiz R,et al.J Am Coll Cardiol 2005;46(3):529535Gali N,Olschewski H,Oudiz RJ,et al.efficacy(ARIES)study 1 and 2.Circulation 2008,多项II期、III期临床研究的主要评估终点是：运动耐量较基线值的变化，以6分钟步行距离(6MWD)作为指标，评估疾病的严重程度和治疗有效率。,研究证实：凡瑞克改善血液动力学参数,AMB-220：安立生坦治疗组的平均肺动脉压(mPAP)、心脏指数(CI)和肺血管阻力(PVR)均得到显著改善(P0.0

27、5)；平均右房压(mRAP)也有明显改善。,*P0.05,Gali N,Badesch D,Oudiz R,et al.J Am Coll Cardiol 2005;46(3):529535.,研究证实：凡瑞克改善血液动力学参数,Galie N et al.J Am Coll Cardiol 2005,AMB-220：安立生坦治疗12周时，可显著增加PAH患者的心脏指数、降低患者的平均肺动脉压和肺血管阻力。,显著改善PAH患者的运动耐量,Gali N,Olschewski H,et al.Circulation.2008 Jun 10;117(23):3010-9.,ARIES-C研究证实：安

28、立生坦 治疗的患者6MWD显著增加（P0.001），在第4周即可观察到6MWD改善。,显著改善PAH患者长期运动耐量,Oudiz RJ,Gali N,et al.J Am Coll Cardiol.2009 Nov 17;54(21):1971-81,2年观察期内6MWD较基线的平均改善,第一年：2.5mg:25m(95 CI：5-45m)5mg:28m(95 CI：14-42m)10mg:37m(95 CI：22-52m),第二年：2.5mg:7m(95 CI：-13-27m)5mg:23m(95 CI：9-38m)10mg:28m(95 CI：11-45m),ARIES-E研究证实：为期2

29、年使用安立生坦的长期观察中，能持续改善患者的6MWD，验证了安立生坦的长期疗效。,显著改善/维持PAH患者WHO功能,Oudiz RJ,Gali N,et al.J Am Coll Cardiol.2009 Nov 17;54(21):1971-81.,ARIES-E研究证实：为期2年的随访研究中，凡瑞克可以维持/改善患者的WHO功能分级达85%以上。,显著降低PAH患者临床恶化风险,Oudiz RJ,Gali N,et al.J Am Coll Cardiol.2009 Nov 17;54(21):1971-81,ARIES-E研究证实：安立生坦长期治疗2年，WHO功能II级的PAH患者的临

30、床恶化风险显著降低。83的PAH患者在一年中无临床恶化，第二年仍有72。,延缓疾病进展，改善生存率,1年生存率=94%,2年生存率=88%,Oudiz RJ,Gali N,et al.J Am Coll Cardiol.2009 Nov 17;54(21):1971-81.,ARIES-E研究证实：证实安立生坦治疗PAH患者的长期疗效和耐受性，PAH患者1年生存率为94%，2年生存率为88%。(n=383),ARIES-E研究显示，安立生坦治疗后，IPAH患者的一年生存率是97%，高于美国健康研究调查(NIH)的一年生存率估计值72%在治疗达48周的患者中，有93继续使用安立生坦单药治疗 在治

31、疗达2年的患者中，继续使用安立生坦单药治疗仍有89（95 CI：84%93）,凡瑞克提高IPAH患者生存率,Oudiz RJ,Gali N,et al.J Am Coll Cardiol.2009 Nov 17;54(21):1971-81,ARIES-E研究显示，安立生坦长期治疗(48周)亦可改善伴CTD的PAH患者的运动耐量 安立生坦治疗12周时，可延缓伴CTD的PAH患者临床恶化的时间，79.2%的患者应用安立生坦治疗1年后，其不良事件的发生率仍较低 安立生坦治疗后，伴CTD的PAH患者的1年存活率为92.4%,凡瑞克治疗伴CTD的PAH患者的有效性,Data on file GSK A

32、MB 014,药物相互作用风险低,Barst RJ.Vasc Health Risk Manag 2007;3(1):1122.,多数PAH患者常共病其他疾病，药物相互作用风险高 凡瑞克主要代谢途径是肝脏葡萄糖醛酸化，在临床上不会显著诱导或抑制肝细胞色素P450酶，不太受导致细胞色素P450活性改变的药物的影响。,研究表明：安立生坦与与该药物之间的药代或药效动力学无相互影响，联合治疗安全且耐受性好,-,研究表明：安立生坦与与该药物联合治疗时无需调整药物剂量,-,-,-,-,-,-,药物相互作用研究广泛,ARIES-E研究中：安立生坦LFT异常的年患病率约2与安慰剂组LET异常发生率相似，与PA

33、H患者自然病程肝功能异常发生率相似,肝功能异常发生率与安慰剂组相似,Oudiz RJ,Gali N,et al.J Am Coll Cardiol.2009 Nov 17;54(21):1971-81,ALT/AST3ULN的无事件率,1 年=1.8%,2 年=3.9%,目录,肺动脉高压发病机制及其危害目前肺动脉高压治疗状况贝前列素钠和安立生坦治疗治肺动脉高压循证证据肺动脉高压靶向治疗药物在指南中的推荐,总 结,肺动脉高压是一种严重危害患者健康的疾病肺动脉高压的靶向治疗药物可有效缓解PAH患者的临床症状并延长寿命贝前列素钠可改善CTEPH患者的预后安立生坦可改善PAH患者的预后联合治疗有望成为有效、安全、经济的治疗方案,Thanks！,凡瑞克(安立生坦)权威指南IA级推荐,凡瑞克(安立生坦)对于心功能II和III 级的肺动脉高压患者，为IA级推荐,ESC;ERS;ISHLT,Gali N,et al.European Heart Journal(2009)30,24932537,安立生坦,安立生坦,