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1、地西他滨分层治疗MDS,宿州市立医院 血液科 马圣宇,The International Prognostic Score System for MDS(IPSS),Score-0 0.5 1.0 1.5 2.0_Percentage of 5 5-10-11-20 21-30blasts(%)Karyotype good intermediate poor Lineages of Cytopenia 0/1 2/3Cytopenia:(Neutrophils1500/ul,Hgb10g/dl,Plt100K/ul)Good:-Y,del(5q),del(20q),+8,Poor:compli
2、cate abnormalities，-7 Intermediate：between the two Based on 816 untreated de novo MDS from large intitutional and national trial.,中国PAC试验中期数据,研究简介,研究目的 评价地西他滨治疗FAB分类系统中所有亚组，IPSS评分为中危-1,中危-2和高危的MDS患者的疗效、安全性及测定地西他滨的药代动力学。疗效评价主要疗效指标：总体缓解率:CR+PR+mCR（IWG2006疗效评估标准）次要疗效指标：总体生存率、血液学改善情况、细胞遗传学缓解率、进展为急性髓性白血病
3、或死亡的时间、输血需求情况等。安全性评价不良事件、实验室检查、生命体征等。药代动力学评价,研究简介,研究设计,研究设计图,本试验是一项随机、开放、多中心IIIb期临床研究。,基线特征分析,基线特征分析,3天方案组和5天方案组患者的基线血细胞水平无明显差异,79.41%,N=34,N=34,N=34,N=98,N=98,N=98,66.33%,55.17%,59.34%,20.59%,28.57%,基线特征分析,骨髓涂片原始细胞所占比例,32.36%,39.35%,32.35%,26.60%,26.47%,29.79%,8.82%,4.26%,两组患者骨髓细胞涂片原始细胞分布无明显差异,基 线
4、特 征 分 析,FAB分型,WHO分型,RAEB分型占多数！FAB分型中的RAEB-t（blast20%）在WHO2008分型中已被划分为AML,疗效评价：缓解率,ORR：CR+PR+mCR=37.9%。3天方案组ORR(38.2%)与5天方案组ORR(37.7%)无明显差异,指标,TOTAL,3天方案,5天方案,总疗程数,593,161,432,患者数,132,34,98,CR(%),PR(%),mCR(%),14(10.6%),3(8.8%),11(11.1%),1(0.8%),0(0.0%),1(1.1%),35(26.5%),10(29.4%),25(25.5%),平均疗程数,4.5,
5、4.7,4.4,ORR(%),60(37.9%),13(38.2%),37(37.7%),疗效评价：单纯血液学改善,HI为12.1%，3天组HI(11.8%)与5天组HI(12.2%)无明显差异,指标,TOTAL,3天方案,5天方案,患者数,132,34,98,血液学改善（%）,二系改善（%）,红系改善和血小板改善（%）,红系改善和粒系改善（%）,血小板改善和粒系改善（%）,一系改善（%）,红系改善（%）,血小板改善（%）,粒系改善（%）,16（12.1%）,4（11.8%）,12（12.2%）,4（3.0%）,1（2.9%）,3（3.1%）,3（2.3%）,1（2.9%）,2（2.0%）,0
6、（0.0%）,0（0.0%）,0（0.0%）,1（0.8%）,0（0.0%）,1（1.0%）,12（9.1%）,3（8.8%）,9（9.2%）,9（6.8%）,0（0.0%）,3（8.8%）,6（6.1%）,3（2.3%）,3（3.1%）,0（0.0%）,0（0.0%）,0（0.0%）,平均疗程数,4.5,4.7,.,4.4,CR+PR+mCR+HI=50%，与ADOPT研究相似(51%),疗 效 分 析,132个患者中，66个治疗有效，其中有血液学改善的患者数为54，占总患者数的40.0%和治疗有效 的患者81.8。另外，mCR患者中有69.2的患者同时伴有HI,2418.1%,安全性分析,
7、III级以上血液系统不良事件发生率,不良事件,TOTAL,疗程数,发生率（%）,疗程数,疗程数,发生率（%）,发生率（%）,3天方案组,5天方案组,III级及以上的发热 伴中性粒细胞减少,III级及以上的血红 蛋白减少,III级及以上的血小板减少,III级及以上的中性 粒细胞减少（单独）,III级及以上的中性 粒细胞减少（所有）,8,14.8,5,3.1,3,0.7,51,8.6,22,13.7,29,6.7,106,17.9,42,26.1,64,14.8,102,110,17.2,18.37,38,43,23.6,26.7,64,67,1.35,15.5,PAC中期数据分析小结,疗效：总有
8、效率（50%）与欧美数据（51%）一致，5天方案（37.7%）和3天方案（38.2%）疗效相当；高血液学改善率（40%，81.8%），以及达到mCR患者中多数伴有HI（69.2%），提示患者在原始细胞比例下降的同时伴随临床症状的缓解。安全性：5天方案组优于3天方案组，III级以上中性粒细胞减少（15.5%,26.7%）、血小板减少（14.8%,26.1%）、和血红蛋白减少（6.7%,13.7%）的发生率明显较低。,地西他滨治疗MDS国外研究进展低危/中危-1 MDS治疗中危-2/高危MDS治疗,MDS输血依赖：对生存的影响,一项467例MDS患者的回顾性分析(1992-2002年）提示，输血依
9、赖患者相对非输血依赖患者有着更差的生存期（P 0.001)；一项902例MDS患者的多参数分析提示，伴输血依赖、铁负荷的MDS患者有更差的生存期（P值均0.0001），更高的AML转化风险（P值分别为0.003、0.0001），可作为独立预后影响因素。,Malcovati L,J Clin Oncol,2005;23:75947603.,Sanz G,Blood,2008;112:abstract 640,非输血输血依赖,MDS输血依赖：增加合并症风险,p=0.002,接受RBC输注MDS患者,未接受RBC输注MDS患者,总体医保人群,Stuart L Goldberg,MD Blood 11
10、2:abst 636,2008,p=0.02,接受RBC输注MDS患者,未接受RBC输注MDS患者,总体医保人群,输血依赖3年并发糖尿病的风险,输血依赖3年并发心血管疾病的风险,低危/中危-1MDS：更新的生存预后评分（MDACC）,MDACC评分提示低危MDS患者生存率依据危险分层可能从数月到数年；最近有报道提示多数低危MDS患者死于MDS并发症；故将来可考虑更改低危MDS的治疗模式，尤其对高评分的低危MDS患者可考虑早期积极治疗。,Garcia-Manero G,Shan J,Faderl S,et al.A prognostic score for patients with lower
11、 risk myelodysplastic syndrome.Leukemia 2008;22:538543.,方案选择可采取针对不同目的的个体化治疗计划，对IPSS中低危和中危-1，提高生活质量，血液学的改善和延长生存仍然是重点。,方案选择可采取针对不同目的的个体化治疗计划，对IPSS中低危和中危-1，提高生活质量，血液学的改善和延长生存仍然是重点。,地西他滨临床试验：缓解率（中危-1）,地西他滨临床研究：摆脱输血依赖,Hagop Kantarjian M.D.,Cancer 2006;106:1794-80.,基于以上，美国批准地西他滨用于低危伴症状性血细胞减少的MDS治疗,#Jianhu
12、i Wang Thrombosis and Haemostasis 106.2/2011,体外试验表明,地西他滨可促进巨核细胞成熟动物试验表明，地西他滨可促进血小板释放,Jh，Wang The effect of decitabine on megakaryocyte maturation and platelet release。Thromb Haemost 2011;106:337343。,虽然DNA去甲基化在巨核细胞分化过程中的角色仍需要证实，目前已经证实地西他滨主要通过增强血小板释放和促进巨核细胞成熟两种机理升高血小板计数。,体外研究：地西他滨提升血小板,研究设计：计划入组80例受试者
13、，前40例按1：1随机分组，根据缓解情况对之后受试者进行调整分组；ITT人群65例：A组43例，B组22例地西他滨 20 mg/m2 x 3d，qd,SC,4周/1疗程(A组）;地西他滨 20 mg/m2 x 3，qw,SC,4周/1疗程（B组）基线特征：,Garcia-Manero.2011 ASH，:abst 3812,2011ASH：低剂量地西他滨治疗低危/中危-1 MD（MDACC II期）,低剂量地西他滨治疗低危/中危-1 MDS（MDACC II期）-疗效获益,Garcia-Manero.2011 ASH，:abst 3812,OIR总体改善率,低剂量地西他滨治疗低危/中危-1 M
14、DS（MDACC II期）-摆脱输血依赖,Garcia-Manero.2011 ASH，:abst 3812,基线有输血依赖：,基线无输血依赖：,Garcia-Manero.2011 ASH，abst 3812,低剂量地西他滨治疗低危/中危-1 MDS（MDACC II期）,随访500天，中位OS未达到,低剂量地西他滨治疗低危/中危-1 MDS（MDACC II期）,结论：DAC 20mg/m2/天 sc对低危和中危-1MDS有效，并且耐受性很好；A组和B组的OIR相似；基于所有有效性和安全性结果，A组的3天给药方案 优于B组的每周一次共3周的给药方案。,Garcia-Manero.2011
15、ASH，:abst 3812,不良反应AE:,地西他滨治疗MDS国外研究进展低危/中度-1 MDS治疗中危-2/高危MDS治疗,Park MJ,et al EJH,2008,p0.0001,p0.0001,IPSS评分 vs WPSS评分：生存期,IPSS评分,WPSS评分,*Kaplan-Meier 分析,两类评分系统均提示MDS危险程度越高，患者生存期越短！,*Kaplan-Meier 分析,Jang JH EJH 2008,IPSS评分 vs WPSS评分：AML转化率,p0.0001,p0.0001,IPSS评分,WPSS评分,两类评分系统均提示MDS危险程度越高，AML转化风险越大！
16、,MDS细胞遗传学异常的发生率和生存期,德国-奥地利工作组根据细胞遗传学预后分层绘制的KaplanMeier生存曲线对数秩和检验:p 0.0001(三自由度),2072例MDS患者中成功检出的染色体异常发生率,Haase D.Cytogenetic features in myelodysplastic syndromes.Ann Hematol 2008;87:515526.,Median OS 55 mo,Median OS 29 mo,Median OS 15 mo,Median OS 8 mo,From German-Austrian Dataset,HaaseD,etc(2006)N
17、ew and comprehensive cytogenetic prognostication and categorization in MDS.Blood 108:252(Abstract),地西他滨可以作为等待移植时的桥接治疗,中危-2和高危，进展为急性白血病或者因疾病进展而死亡的风险很高，治疗目标包括疾病自然病程的改变，细胞遗传学的缓解和生活质量的提高。,地西他滨临床试验：缓解率（中危-2）,地西他滨 VS 强化疗：显著生存优势,地西他滨临床研究：细胞遗传学缓解,David P.Steensma,J Clin Oncol 27.2009 by American Society of
18、Clinical Oncology,地西他滨的疗效通常和细胞遗传学缓解并存，提示地西他滨 的治疗能改变疾病进程，最终引起MDS克隆消失。地西他滨治疗后伴随伴细胞遗传学缓解者，与长期预后改善显著相关。,#细胞遗传学完全缓解,2011ASH：移植前去甲基化治疗获得缓解可预测MDS患者的移植转归,患者：56例MDS，中位年龄49岁移植前情况：19/56患者有效（CR 2例，mCR伴或不伴HI 15例，HI 2例）21/56例SD，16/56例DP随访：中位随访18.3个月评估2年时的总体生存率（OS）、无疾病生存率（DFS）、累积复发率（CIR）和治疗相关的死亡率（CITRM）评估方法：疗效评估使用
19、IWG 2006的标准疾病进展（DP）使用以下2个标准：将开始接受HMT时的原始细胞计数作为对照原始细胞水平（BL-start）将接受HMT时获得最大疗效时的原始细胞计数作为对照原始细胞水平（BL-max）,Seung-Ah Yahng,et al.ASH 2011.Abstract 2034.,移植前去甲基化治疗获得缓解可预测MDS患者的移植转归-HMT疗效可显著预测MDS患者异基因SCT预后,将BL-start或者BL-max作为参考均显示出生存差异显著，但是BL-max的预测性更好,Seung-Ah Yahng,et al.ASH 2011.Abstract 2034.,月,无病生存比例
20、,P0.0001,无病生存比例,P0.0001,移植前去甲基化治疗获得缓解可预测MDS患者的移植转归中高危亚组，HMT疗效也可显著预测MDS患者异基因SCT预后,在IPSS分型中危-2及高危患者中，与SD-max，LOR（丧失反应），或者PD-start相比，COR（持续缓解）的DFS显著更高,Seung-Ah Yahng,et al.ASH 2011.Abstract 2034.,月,无病生存比例,P=0.001,移植前去甲基化治疗获得缓解可预测MDS患者的移植转归结论,移植前，去甲基化治疗的疗效（包括疾病稳定）是异基因SCT治疗良好预后的显著预测因子MDS患者的SCT治疗应在LOR和PD之
21、前进行HMT治疗效果对移植结果具有意义，值得进一步研究,Seung-Ah Yahng,et al.ASH 2011.Abstract 2034.,地西他滨治疗MDS小结,地西他滨用于低危/中危-1 MDS：具明确疗效及生存获益显著摆脱输血，提高生活质量地西他滨用于中危-2/高危MDS：疗效和生存优势显著（对比强化疗和支持治疗）；延缓AML转化地西他滨治疗MDS可取得细胞遗传学缓解并伴有生存获益，提示地西他滨可从本质上清除恶性克隆，改变疾病进程。移植前，去甲基化治疗的疗效是异基因SCT治疗预后的显著预测因子，MDS患者的SCT治疗应在LOR和PD之前进行,苏大附一院地西他滨治疗MDS/AML资料
22、,苏州大学附属第一医院地西他滨分层治疗MDS病例资料,MDS：34例 MPN:1例WHO分型：RA（2例）；RT（3例）；RAS（2例）RCMD（12例）；RAEB-1（7例）；RAEB-2（8例）男24例，女11例中位年龄45岁（19-79岁）,平均年龄48岁,低剂量（3天）方案治疗中低危MDS疗效,ORR 80%12/15,CR+PR为33.3%,HI以上疗效为66.7%中位起效疗程数：1 疗程（1-2疗程）中位治疗疗程数：2 疗程（1-8疗程）平均治疗疗程数：2.37疗程,ORR 66.7%12/18,达珂5天方案治疗中高危MDS疗效,ORR 80%4/5,ORR 61.5%8/13,达
23、珂5天方案治疗中高危MDS疗效,按不同危险度MDS统计分析,*：4例中2例HI同时脱离输注,*：2例中1例HI同时脱离输注#：5例中1例HI同时脱离输注：1例HI同时脱离输注,按不同分型MDS统计分析,地西他滨分层治疗MDS小结,低剂量地西他滨3天方案在可评估的15例患者中获得80%的反应率，提示该方案可改善输血依赖地西他滨5天方案在可评估的18例患者中获得66.7%的总反应率，中位疗程为 2个疗程地西他滨5天方案亚组分析中，对于RCMD和RAS的反应率80%，与3天方案相当，可见对于中低危的以骨髓衰竭表现的MDS，3天或者5天的地西他滨治疗都可以给患者带来临床获益地西他滨5天方案亚组分析中，对于以疾病快速进展表现的MDS（RAEB1和RAEB2），可能地西他滨单药的5天方案还存在剂量的不足，有待更好的剂量递增方案或联合方案以提高反应率,谢 谢！,
