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1、速效胰岛素类似物,餐后血糖和餐后血糖升幅的意义速效胰岛素类似物机理速效胰岛素类似物临床试验及应用,正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌,第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱.反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌,第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌,2型糖尿病的病理生理,FPG 8 mmol/l,FPG 12 mmol/l,FPG 1215 mmol/l,FPG 18 mmol/l,正常人,0.40,1.00,0.80,0.60,平均胰岛素(
2、nmol/l),0.20,0,30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,时间(分钟),Coates PA et al.Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,2型糖尿病患者,Mitrakou A et al.Diabetes 1990;39:1381,早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖,餐后血糖的组成,餐后血糖=餐前血糖+进餐吸收-肝糖输出减少,进餐,餐后消化吸收与内源性葡萄糖生成,Kelley D et al.Metabolism.1994;43:15491557.,2型糖尿病,正常人,Time(minutes),葡萄糖吸收(mol/m
3、in/kg),内源性葡萄糖生成(mol/min/kg),-30,-15,0,30,60,90,120,150,180,210,240,270,300,进餐,餐后血糖升幅=进餐吸收-肝糖输出减少,餐后血糖=餐前血糖+进餐吸收-肝糖输出减少餐后血糖升幅=餐后血糖-餐前血糖=进餐吸收-肝糖输出减少,进餐,餐后血糖升幅,内源性葡萄糖的生成决定了餐后血糖的升幅,UKPDS:FPG 和HbA1C之间的分离,Ricalculated from UKPDS Group.Lancet 1998;352:837,餐后血糖与心血管病变风险,提示餐后血糖与心血管疾病相关的研究Whitehall Study Helsi
4、nki Policemen StudyParis Prospective SurveyTecumseh Study Honolulu Heart Program研究结果表明与空腹血糖及HbA1c 相比，餐后血糖对于心血管疾病的风险预测有更好的相关性 糖尿病干预研究(DIS)DECODE,DECODE:在未诊断糖尿病的人群中空腹及餐后血糖与总体死亡危险度的关系,DECODE Study Group.Lancet 1999;354:617,DCCT:随着平均HbA1c的增加，视网膜病变的发生率逐步升高,DCCT:常规治疗组视网膜病变的发生率,DCCT Research Group.Diabetes
5、.1995;44:968-983.,DCCT:强化治疗组视网膜病变的发生率,UKPDS：血糖水平与并发症的关系,强化治疗组并发症的相对风险(%),强化治疗组平均治疗10年，糖化血红蛋白降低 0.9%*p 0.05*p 0.01,Lancet 1998;352:83753,常规人胰岛素应用的局限性,吸收较慢,起效慢及作用时间长,餐后血糖控制不佳,注射时间依从性差,低血糖危险增加,超过3/4的患者无法在餐前30分钟注射胰岛素,13%,23%,64%,30min,15-30min,15min,Overmann H,Heinemann L.Injection-meal interval:remenda
6、tions of diabetologists and how patients handle it.Diabetes Res Clin Prac 1999;43:137-142.,对一种新的胰岛素我们想要的是什么?,更好的模拟生理作用模式更好的 HbA1c更好的空腹血糖更好的餐后血糖更少的低血糖事件更方便和灵活的给药时间,餐后血糖和餐后血糖升幅的意义速效胰岛素类似物机理速效胰岛素类似物临床试验及应用,速效胰岛素类似物在单体相互作用区引入突变,1,20 28,1,28 20,皮下组织,Mol/l,扩散,毛细血管膜,103,104,105,108,Adapted from Brange J et
7、 al.Diabetes Care 1990;13:923,六聚体,双体,单体,胰岛素皮下注射后的解聚,Pro,-Asp,诺和锐,诺和锐,胰岛素作用时间,*Glucose-lowering action after sc injection.,诺和锐与人胰岛素作用时间对比,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,血浆胰岛素浓度,诺和锐,常规人胰岛素,NPH胰岛素,时间（小时）,时间,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,胰岛素分泌(pmol/min),正常人胰岛素分泌模式,Polonsky KS et
8、al.N Engl J Med 1996;334:777,0,门冬胰岛素更好的模拟餐时胰岛素分泌,0,10,20,30,40,50,60,70,胰岛素(mU/l),正常人胰岛素 皮下注射门冬胰岛素+NPH 进餐,Adapted from Polonsky et al.1988,Time of day,晚餐,NPH,早餐,午餐,诺和锐可溶性人胰岛素(0.2 U/kg),血浆胰岛素,(pmol/l),葡萄糖输注率(mg/kg x min),时间(minutes),健康志愿者葡萄糖钳夹实验,60,180,300,420,540,60,180,300,420,540,Heinemann L et al
9、.Diabet Med 1996;13:683-4,门冬胰岛素和赖脯胰岛素：在空腹健康志愿者的血浆胰岛素比较,时间(minutes),血浆胰岛素(mU/l),Insulin lispro,#p=0.033,*p=0.032,+p=0.029,0,5,10,15,20,25,30,0,60,120,180,240,300,+,#,*,von Mach et al.Exp Clin Endocrinol Diabetes.2002 Nov;110(8):416-9.,Insulin aspart,n=20,餐后血糖和餐后血糖升幅的意义速效胰岛素类似物机理速效胰岛素类似物临床试验及应用,门冬胰岛素较
10、人胰岛素R更好改善2型糖尿病患者餐后血糖,诺和锐,人胰岛素,人胰岛素,诺和锐,入组前至少接受12个月的胰岛素治疗(n=37),平均年龄61.37.9岁，病程14.59.2年，BMI27.054.02，HbA1c：8.51.5%.,间隔521天,两次试验间维持原治疗方案,G.perriello et al,diabetic medicine 2005,22 606-611,试验日,试验日,门冬胰岛素血浆浓度与人胰岛素R比较,G.perriello et al,diabetic medicine 2005,22 606-611,门冬胰岛素人胰岛素,与人胰岛素R比较诺和锐达峰早、曲线下面积大,G.p
11、erriello et al,diabetic medicine 2005,22 606-611,门冬胰岛素较人胰岛素R餐后血糖升幅低20,G.perriello et al,diabetic medicine 2005,22 606-611,胰岛素治疗的1糖尿病患者(n=595),诺和锐/诺和平（detemir）(n=298),短效人胰岛素/NPH(n=297),12 周维持期,入选标准：年龄18岁；糖尿病史12个月；BMI35kg/m2;HbA1c12%；胰岛素剂量1.4u/kg,诺和锐联合诺和平（detemir）与短效人胰岛素联合NPH治疗1型糖尿病比较,欧洲64个中心进行的开放、平行试
12、验,6周剂量调整期,K.Hermenson et al Diabetelogia 2004,47:622-629,诺和锐/诺和平（detemir）组餐后血糖降低明显，曲线平滑,K.Hermenson et al Diabetelogia 2004,47:622-629,门冬胰岛素/诺和平短效人胰岛素/NPH,诺和锐/诺和平(detemir)组HbA1c下降明显,K.Hermenson et al Diabetelogia 2004,47:622-629,门冬胰岛素/诺和平短效人胰岛素/NPH,P0.01,门冬胰岛素/诺和平(detemir)组HbA1c 显著降低同时体重没有增加,K.Herme
13、nson et al Diabetelogia 2004,47:622-629,诺和锐/诺和平（detemir）组低血糖风险降低,K.Hermenson et al Diabetelogia 2004,47:622-629,门冬胰岛素/诺和平短效人胰岛素/NPH,Adapted from Home et al.1998,诺和锐：有效降低餐后高血糖 并保持24小时良好血糖控制（1）,血浆胰岛素水平,一天的时刻,晚餐,NPH,早餐,午餐,诺和锐可溶性人胰岛素,(mU/l),(pmol/l),600,300,0,100,200,400,500,0,20,40,60,80,100,0600,1200,
14、1800,2400,0600,Adapted from Home et al.1998,诺和锐：有效降低餐后高血糖 并保持24小时良好血糖控制（2）,一天的时刻,血浆血糖(mmol/l),晚餐,NPH,早餐,午餐,0,8,10,12,14,16,18,0600,1200,1800,2400,0600,诺和锐可溶性人胰岛素,诺和锐：显著改善HbA1c水平并可维持3年以上 而不增加严重低血糖事件,P.D.Home,A.Lindholm&A.Riis,Diabetes Medicine 17,762-70,2000,7.5,8,8.5,0,6,12,18,24,30,可溶性人胰岛素,诺和锐,月,Hb
15、A1c(%),*P0.05,36,与可溶性人胰岛素相比：诺和锐能显著减少夜间严重低血糖事件达72诺和锐还能显著减少轻度低血糖事件的发生诺和锐在减少低血糖发生的同时，可以保持良好的血糖控制,诺和锐能显著减少夜间严重低血糖事件,诺和锐餐前或餐后注射均可获得良好血糖控制,部分研究显示诺和锐餐前立即注射与餐后注射降糖效果类似另一部分研究显示诺和锐餐后15分钟注射降糖效果略优于人胰岛素餐前15分钟注射，但不及诺和锐餐前立即注射对于儿童患者或进餐时间和进餐量变化很大的成年患者，餐后注射具有很大的方便性,使用诺和锐TM的适应症,成年1型糖尿病患者需要胰岛素治疗的2型糖尿病患者,是否有餐后高血糖,是否有夜间低
16、血糖,患者是否觉得餐前30分钟不方便,患者是否想要减少对进餐的依赖,患者是否需要更灵活的生活方式,患者是否想要个体化的治疗并获得最好的血糖控制,考虑诺和锐治疗,是,是,是,是,是,是,否,否,否,否,否,否,继续原治疗，定期评估,大多数患者可按1：1剂量从普通人胰岛素转换为诺和锐 1型糖尿病患者用基础量餐时量模式开始诺和锐治疗改成诺和锐治疗后调整餐前诺和锐剂量和基础NPH剂量可更好的改善血糖控制改成诺和锐治疗后可减少加餐，使生活方式更有弹性诺和锐治疗患者的发生疾病和低血糖时的处理与使用其他胰岛素的患者处理相同在监测和调整治疗时自我血糖测定非常重要达到和实现治疗目标需要每一个患者的配合,“转向”
17、或“开始”使用诺和锐TM,2型糖尿病患者应用诺和锐TM,诺和锐适用于以下2型糖尿病患者：需每三餐前使用短效胰岛素原来使用餐前短效胰岛素强化治疗需对餐后血糖进行控制既往使用胰岛素频繁发生低血糖进餐不规律对胰岛素注射依从性差,糖尿病胰岛素生理性治疗方案,恢复胰岛素早期分泌模拟正常人生理性胰岛素分泌模式,简化的胰岛素生理性治疗方案预混诺和锐每天注射2次优化的胰岛素生理性治疗方案预混诺和锐每天注射3次理想的胰岛素生理性治疗方案诺和锐基础餐前强化治疗诺和锐胰岛素泵中使用,糖尿病胰岛素生理性治疗方案,理想的胰岛素生理性治疗方案,诺和锐基础餐前强化治疗 诺和锐胰岛素泵中使用,糖尿病胰岛素生理性治疗方案诺和锐
18、基础餐前强化治疗,诺和锐治疗典型的基础量餐时量治疗模式,加餐前注射诺和锐TM,理想的胰岛素生理性治疗方案,诺和锐基础餐前强化治疗 诺和锐胰岛素泵中使用,诺和锐,第一个获得FDA批准在胰岛素泵中使用的胰岛素类似物,诺和锐在胰岛素泵中使用临床观察,入组:美国146名糖尿病患者.1型糖尿病,病程225年,7%HbA1c 9%,既往经过CSII3个月治疗 方案:按 2:2:1 比例(诺和锐:人胰岛素:lispro)16 周平行试验.从原人胰岛素等剂量转换.人胰岛素(餐前30分给大剂量).诺和锐/lispro(餐前即刻给予大剂量).评价:HbA1c/八点血糖/血糖变异/血脂/体重.堵管或者其他设置困难.
19、低血糖/其他副反应.,诺和锐在胰岛素泵中使用对于1型糖尿病的长期控制HbA1c,7.0,7.2,7.8,8.0,HbA1c(%),7.6,7.4,Baseline,Week 8,Week 12,Week 16,Insulin aspart,Human insulin,Insulin lispro,0,Bode et al.Diabetes 2001;50 Suppl 2:A106,诺和锐在胰岛素泵中使用血糖变异性,20,24,36,40,Glucose variability*,32,28,Baseline,Week 8,Week 16,Insulin aspart,Human insulin
20、,Insulin lispro,*SD of values from patients eight-point glucose profiles,0,Bode et al.Diabetes 2001;50 Suppl 2:A106,诺和锐在胰岛素泵中使用八点血糖监测,80,100,120,140,160,180,200,220,Breakf,Breakf+90,Lunch,Lunch+90,Dinner,Dinner+90,Bedtime,2:00 AM,Blood Glucose(mg/dl),NovoRapid,Buffered Regular,Insulin Lispro,*,*,*,B
21、ode et al.Diabetes 2001;50 Suppl 2:A106,诺和锐在胰岛素泵中使用 2型糖尿病,与每日多次诺和锐/NPH一样有效在副反应事件相似的情况下依从性更好诺和锐适合胰岛素泵中应用，更少的堵管和更好的血糖控制,病例,男性，54岁，2型糖尿病病史5年余。已经使用多种口服降糖药物，但效果不明显。目前使用文迪亚4 mg qd，达美康 80 mg tid。患者发现肺部肿瘤，准备在近期手术治疗。目前血糖控制不佳，空腹血糖89 mmol/L，餐后2小时血糖在14 mmol/L左右。就诊前一个月曾经每天中午使用诺和灵30R 20u每天中午注射一次，早晚使用口服降糖药物，血糖没有明显改善。患者一般状态好，血压正常，身高175cm，体重80kg。,病例,为尽快的控制血糖：采用诺和锐加NPH剂量：按0.5U/公斤体重计算=40U NPH：12U（睡前）诺和锐：12、6、8（三餐前）一周后患者复诊空腹血糖7mmol/L，餐后2小时血糖69 mmol/L,
