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1、清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,853,10 遗传物质合成的基本原料核苷酸,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,854,问题讨论,1、核苷酸的主要来源有哪些？人体是否有必要补充核酸？2、哺乳动物会因嘌呤核苷酸代谢而出现“痛风”吗？,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,855,核苷酸的生理功用,作为DNA和RNA合成的基本原料，这是最主要的功能。做为能量的存储、转移和利用的形式。参与代谢或生理活动的调节。参与构成酶的辅酶或辅基。作为活化中间代谢物的载体。,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,856,食物来源核酸的消化与吸收,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,857,10
2、.1核苷酸在体内的合成过程,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,858,从头合成途径(de novo synthesis)利用氨基酸、一碳单位、二氧化碳和磷酸核糖等简单物质为原料，经过一系列酶促反应合成核苷酸的途径称为从头合成途径。补救合成途径(salvage pathway)。用体内游离的核苷为原料经过比较简单的反 应过程合成核苷酸的过程称为补救途径。,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,859,肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行从头合成途径，只能通过补救合成途径来进行。嘧啶核苷酸的从头合成主要是在肝细胞的细胞液来进行。,清华版教材医学生物化
3、学与分子生物学课件,860,10.1.1.嘌呤核苷酸的从头合成,嘌呤碱合成的元素来源,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,861,嘌呤核苷酸的合成可分为三大阶段,5-磷酸核糖的活化 5-磷酸核糖焦磷酸(5-phosphoribosyl-pyrophosphate,PRPP)的生成。次黄嘌呤核苷酸(inosine monophosphate，IMP)的合成。腺嘌呤核苷酸(adenosine monophosphate，AMP)和鸟嘌呤核苷酸(guanosine monophosphate，GMP)的生成。,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,862,10.1.1.1 5-磷酸核糖活化,1
4、0.1.1.2 次黄嘌呤核苷酸（IMP）的合成,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,864,10.1.1.3 AMP和GMP的合成,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,865,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,866,嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤环的。先合成 IMP，合成1分子IMP需消耗5分子ATP，6个高能磷酸键AMP或GMP的合成又需要消耗1分子ATP（或GTP)。IMP是重要的中间物质，是AMP和GMP的前体。,嘌呤核苷酸从头合成特点,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,867,嘌呤核苷酸的相互转变,IMP,AMP,腺苷酸代琥珀酸,XMP,GMP,NH3,
5、腺苷酸脱氨酶,鸟苷酸还原酶,NADPH+H+,NADP+,NH3,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,868,10.1.1.4 嘌呤核苷酸从头合成的调节,调节方式：反馈调节交叉调节,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,869,既满足机体合成核酸需要，又不致于浪费，以节省营养物及能量。维持ATP与GTP浓度的平衡。,调节的意义,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,870,10.1.2 嘧啶核苷酸的从头合成,嘧啶碱合成的元素来源,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,871,特点:,嘌呤核苷酸的从头合成途径是在5-磷酸核糖的基础上去进一步形成环形的嘌呤的，而嘧啶核苷酸的从头合成途径正
6、好相反，要先合成嘧啶环，再与磷酸核糖进行连接。,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,872,10.1.2.1.尿嘧啶核苷酸的合成,Pi,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,873,氨甲酰磷酸合成酶和 的区别,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,874,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,875,10.1.2.2 胞嘧啶核苷酸的生成,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,876,10.1.2.3 嘧啶核苷酸从头合成的调节,天冬氨酸氨基甲酰转移酶,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,877,参与补救合成的酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adenine phosphoribosyl t
7、ransferase,APRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase,HGPRT)腺苷激酶(adenosine kinase),10.1.3 嘌呤核苷酸的补救合成,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,878,补救合成过程,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,879,补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。,补救合成的生理意义,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,880,嘧啶+PRPP,磷酸嘧啶核苷+PPi,嘧啶磷酸核糖转移酶,尿嘧啶核苷+
8、ATP,尿苷激酶,UMP+ADP,胸腺嘧啶核苷+ATP,胸苷激酶,TMP+ADP,10.1.4 嘧啶核苷酸的补救合成,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,881,脱氧核糖核苷酸的生成在二磷酸核苷（NDP）水平进行：由相应的核糖核苷酸直接还原,10.1.5 脱氧核糖核苷酸的生成,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,882,脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP或TMP）的生成,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,883,dUMP则来自两个途径：(1)dUDP水解；(2)dCMP脱氨，以后一途径为主。,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,884,dTMP 可继续由激酶作用而逐步生成 dTDP
9、和dTTP。,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,885,嘌呤核苷酸的合成过程总结,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,886,嘧啶核苷酸的合成过程总结,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,887,10.1.6 核苷酸的抗代谢物,核苷酸的抗代谢物一般是一些嘌呤、嘧啶、氨基酸或叶酸的类似物。这些抗代谢物主要以竞争性抑制等方式干扰或阻断核苷酸的合成代谢，进而阻断核酸以及蛋白质的生物合成。核酸物质的合成与细胞分裂有密切的关系，因而对于现代医学具有重要的意义，尤其是可以找到合适的抑制剂作用于相应的靶位点，阻断细胞遗传物质的更新，可用于对肿瘤的治疗。,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,
10、888,主要的抗代谢物,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,889,嘌呤类似物,6-巯基嘌呤 6-巯基鸟嘌呤 8-氮杂鸟嘌呤,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,890,6-MP,6-MP核苷酸,从头合成途径,补救合成途径,HGPRT,PRPP酰胺转移酶,IMP,AMP 和 GMP,IMP的类似物,次黄嘌呤的类似物,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,891,胸腺嘧啶,5-氟尿嘧啶,5-氟尿嘧啶(5-FU)是胸腺嘧啶的类似物。,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,892,氨基酸类似物：抑制有谷氨酰胺参与的反应,氮杂丝氨酸(AS)是 Gln的类似物.氮杂丝氨酸抑制 CTP的合成。
11、,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,893,四氢叶酸,氨蝶呤,氨甲蝶呤,叶酸类似物：抑制有一碳单位参与的反应,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,894,叶酸类似物：抑制有一碳单位参与的反应,氨蝶呤(AP)和氨甲蝶呤(MTX),嘌呤分子中 来自一碳单位的C2及C8均得不到供应，从而抑制了嘌呤核苷酸的合成。临床上甲氨蝶呤用于白血病等癌瘤的治疗。甲氨喋呤抑制 dTMP的合成。,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,895,核苷类似物,阿糖胞苷,胞嘧啶核苷,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,896,嘌呤核苷酸抗代谢物的作用部位,=,PRPP,PPi,鸟嘌呤(G),清华版教材医学生物
12、化学与分子生物学课件,897,氮杂丝氨酸,阿糖胞苷,氨甲蝶呤,FdUMP,5FU,嘧啶核苷酸抗代谢物的作用部位,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,898,10.2核苷酸在体内的分解过程,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,899,10.2.1 嘌呤核苷酸的分解,嘌呤碱基：可以参加核苷酸的补救合成。也可以进一步水解，最终分解为尿酸，随尿排出体外。,部位：肝、小肠、肾。,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,900,嘌呤碱的最终代谢产物,特点:嘌呤环不被破坏,产物水溶性差。,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,901,尿酸是人体嘌呤分解代谢的终产物。正常血浆中尿酸的含量约为0.12
13、mmol/L0.36mmol/L。尿酸的水溶性较差。,痛风症患者血中的尿酸含量升高，当超过0.48mmol/L时，尿酸盐晶体即可沉积于关节、软组织、软骨及肾等处，而导致关节炎、尿路结石及肾疾病，多见于成年男性。,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,902,此外：进食高嘌呤饮食。体内核酸大量分解（白血病、恶性肿瘤）。肾疾病时尿酸排泄障碍。,可能与嘌呤核苷酸代谢酶的缺陷有关。,痛风症的原因,尿酸,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,903,痛风症的治疗机制,鸟嘌呤,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿酸,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,别嘌呤醇,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,904,不同种类的生物分
14、解嘌呤碱的能力不一样，因而代谢产物也不同。在人和猿类及一些排尿酸的动物(如鸟类、某些爬虫类和昆虫等)，嘌呤分解的最终产物是尿酸，其他多种生物则还能进一步分解尿酸，形成不同的代谢产物，直至最后分解成二氧化碳和氨。,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,905,有些哺乳动物例如狗、猫、猪、牛等的嘌呤代谢就不是尿酸，这些动物的身体里有一种酶，叫做尿酸酶（urate oxidase），这种酶可以分解尿酸为尿囊素(allantoin)，排出体外。两栖类和大多数鱼类则进一步分解为尿素和乙醛酸。因此有些哺乳动物是不会有痛风的。,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,906,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,907,10.2.2 嘧啶核苷酸的分解,嘧啶碱,1-磷酸核糖,嘧啶核苷酸,核苷,核苷酸酶,Pi,核苷磷酸化酶,清华版教材医学生物化学与分子生物学课件,908,特点:分解产物;水解开环;易溶于水。,
