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1、第3章遗传病与先天畸形的确定与诊断3.1 遗传病及先天畸形的概念及分类一、遗传病的概念 遗传病是指由于亲代生殖细胞(精子或卵子)或受精卵内的遗传物质(染色体和DNA)发生数量、结构或功能上的改变,而使发育成的个体罹患的疾病。,二、遗传病的特点1、垂直传播2、遗传病患者家系中,随亲缘关系相近,发病率逐渐增高。3、只与生殖细胞、受精卵的遗传物质改变相关,体细胞的突变是不能遗传的。4、具有遗传性、先天性、终身性的特点。,三、先天畸形的概念 先天畸形是指出生后就有的各种形态结构机能异常的先天性疾病,但它不一定是遗传病。,先天畸形的病因 病因 发病率/%单基因病 7.5 多基因病 20 染色体病 6 先
2、天性感染 2母亲有病 3 母亲用药、饮酒或受X射线照射 1.5 病因不明(多因子)60,(1)由遗传因素决定发病 尚未看到特殊环境因素的影响作用,例如成骨不全、先天性聋哑(AR 型)、甲型血友病和染色体病等。(2)基本由遗传因素决定发病,但是环境因素也具有一定的诱因作用,(3)多基因遗传病遗传因素和环境因素对发病都有作用,但在不同疾病中,其遗传度,即遗传因素对发病作用的大小是不同的,这些疾病称多基因遗传病。(4)发病基本决定于环境因素,而与遗传无明显相关例如坏血病、某些烈性传染病,3.2 遗传病的确定与诊断3.2.1 遗传病的确定(1)一些临床上症状相同的疾病,有的是与遗传因素有关的遗传性疾病
3、(如AR 型先天性聋哑),有的则不是遗传因素决定的非遗传性疾病(如孕期风疹病毒所致的先天性聋哑)。(2)另一方面,即使是遗传病,其中有些还存在遗传异质性,即临床上表现相同的遗传病,其遗传方式也可以是不同的。,此外,人类本身生理方面的特殊性,也增加了对人类遗传病分析的难度。例如:人类从出生到性成熟时间太长,所以,医生往往难以对遗传病家系进行几代的观察分析,难以获得较充分、可靠的可供分析的资料。人类每一世代所生的子女数较少,因此,在分析遗传病家系的发病比例以确定遗传方式时就往往难以进行。目前,在一对夫妇只生一个小孩的情况下,其困难就更大。从遗传角度来看,人类的婚配者是随机的,所以,不能像动物、植物
4、那样,在人为控制下,进行纯系培育或有计划地进行杂交甚至回交实验,而只能在一定范围内进行统计学研究,因此,难以获得精确的结果。,不过,人类也具有一些利于遗传病分析的特点:与动物对比,人类具有较明确的家系系谱,亲子关系明确。随着医学的发展和各种临床检查技术的提高,对人类的各种特征、性状,不论是正常的或是病理的,都比动、植物研究得透彻、精确，这对遗传病的检出与诊断较为方便,特别是随着人类基因组计划的完成和后基因组功能研究的进展,将会对人类遗传病的检出、诊断获得新的进展。人类中存在一卵双生和二卵双生儿,这在医学遗传学的研究上,以及在分析遗传和环境因素对遗传性状形成的作用上,都是非常有利的条件。,因此,
5、目前对人类遗传病的检出和确定上,主要有下述4种方法:1)群体普查与家系调查 遗传病的群体普查是指在某一时间内,对某一地区的一定人群进行某一或某些疾病发病率的调查,以确定该地区危害严重的遗传病病种、危害程度、患者数量和比例。家系调查一般是针对某一疾病患者的亲属进行一级、二级、三级亲属发病率的调查分析。,例如,调查某一地区某一群体中某种疾病的同时,调查患者家系中各级亲属的发病率，如果后者的发病率明显高于前者,且血缘越近,发病率越高,则表明此病是遗传病,2)双生儿分析法 双生是指母体子宫内同时形成2 个胎儿,我国俗称双胞胎。MZ是由同一受精卵分裂形成的2个个体,他(她)们之间的遗传物质是相同的,所以
6、,MZ之间的许多性状是一致的(例如血型、性别);如有某些差异,可以认为是环境因素影响的结果 DZ是由2个不同的受精卵同时发育形成的2个个体,他(她)们之间的遗传物质与不同胎次的兄弟姐妹一样,在各种性状上有较大差异,性别也可以不同。,鉴定是MZ 还是DZ,方法有下述2 种:(1)胎盘和胎膜的比较(a)分离的胎盘和胎膜,在MZ中常见,DZ中少见(b)分离后继发融合的胎盘和绒毛膜,2个胎盘各有独立的循环,在MZ和DZ中均可见;(c)有1个共同循环的单个胎盘和单个绒毛膜,并有分离的羊膜囊,这种排列仅见于MZ双生儿,是诊断MZ的重要依据,(2)相似诊断法 相似诊断法的理论基础是人类中许多独特的表型特征,
7、各自分别由相应的基因决定 双生儿分析在人类遗传学和医学遗传学研究上的重要意义在于:通过比较MZ个体和DZ个体表型特征的一致性和不一致性,可以看出遗传和环境因素在生理和病理性改变发生中的各自作用的程度,或表明该病是否与遗传有关。,一致性:是双生儿之一具有某种性状或某种疾病时,另一个也具有此性状或患同样的疾病。发病一致率=患同一疾病的双生儿对数/总双生儿(MZ和DZ儿)对数100%MZ个体间发病一致率与DZ个体间发病一致率差别越大,表明遗传因素在该疾病的发病上作用越大。,遗传率(h2)=一卵双生一致性-二卵双生一致性/1-二卵双生一致性100%,3)疾病组分分析法 在病情成分较复杂,发病原因尚未完
8、全弄清楚的情况下,可选取该病的某一典型症状或发病过程的关键(成分)分别进行专门分析.如果分析表明其关键环节受遗传因素控制或影响,即可证明是一种遗传病,4)关联分析法 如果2种遗传上是独立的、而且不是连锁的性状非随机地同时出现即称关联 例如HLA-B8 是位于染色体6p21.3上的单基因决定的抗原,在正常人群中的检出率仅为1%,但在慢性活动性肝炎患者中的检出率20%,这表明HLA-B8与慢性活动性肝炎之间有关联,即慢性活动性肝炎有遗传基础。,3.2.2遗传病的诊断 首先要详细了解病人的病史、症状、体征和家系情况,并进行必要的实验室检查和其他辅助性检查,将获得的资料进行综合分析,对照临床已报告的病
9、例提供的一些线索,进行对比、鉴别,最后确定诊断。,1)病史 病史应着重注意发病史、家族史、婚姻史和生育史的情况。2)临床体征检查 患者的体征和症状是形成初步诊断的线索。,3)系谱分析 系谱是用以表明某种疾病在患者家系中各成员发病情况的图解。采集患者及患者家属的病例资料时,态度一定要热情、诚恳。采集患者家族史和绘制系谱时,咨询医师首先要对患者家系进行回顾性调查,以先证者为线索,追踪家系中各成员(特别是发病成员)的情况,一一询查,不能遗漏,并据此绘制出系谱图。,进行系谱分析时,要注意常染色体显性外显不全而出现的隔代遗传现象,防止将AD误认为AR,导致优生指导错误。有些显性遗传病存在晚发现象,因此应
10、注意避免将尚未表现出症状个体(患者)看做正常的个体,而影响分析的准确性。各种遗传病存在一定的自然突变率,例如在AD遗传病中,约1/5的患者是新突变产生的,因此,在临床上常可看到原来没有遗传病患者的家系也可出现新的遗传病患者.故应注意避免将没有家族史的AD 患者(先证者),误认是AR遗传病。,4)染色体检查和性染色质检查(1)染色体检查(核型分析)核型分析是确诊染色体病的最主要的方法有明显的生长、发育异常和多发畸形、智力低下、皮肤纹理异常者家系中有多个相似的多发畸形的个体性畸形的患者原发闭经和不孕的女性男性不育、无精子症的个体有反复流产、死胎史的夫妇,(2)性染色质检查 X染色质:具有两条X染色
11、体的正常女性,在间期细胞中,只有1条X染色体具有代谢活性,另1条X染色体失活、浓缩形成一个直径约1m的小体 Y染色质但在男性的间期核中,其Y染色体长臂部分的异染色质区,可被荧光染料特异性着色,而显示出1个代表Y染色体存在的强荧光亮点,5)生化学分析,(1)临床水平的诊断 主要根据临床症状、体征,并结合系谱做出分析、诊断。(2)代谢水平的诊断 根据代谢过程发生紊乱以后,其中间产物、底物、最终产物,以及次一级的生物化学代谢产物,就会发生质和量的变化,可检测这些代谢产物的质和量的异常情况以做出诊断 例如,对苯丙酮尿症患者,可根据其血中苯丙氨酸浓度增高和尿液中含有苯丙酮酸而做出诊断,(3)酶和蛋白质水
12、平的诊断 随着生化检测技术的改进,不仅可以对酶活性的增减或蛋白质含量的变化直接测定,而且还可对酶和蛋白质的变型做出鉴别诊断。,6)基因诊断 基因诊断是利用DNA分析技术可在基因水平(DNA或RNA)上对异常基因的结构进行直接分析,或对与限制性片段长度多态性连锁的基因缺陷进行间接分析,3.3新生儿遗传病筛查 新生儿筛查是对新生儿进行某些遗传病的症状前筛查,对阳性结果再尽快进行症状前诊断和及时进行治疗,以期取得最佳的治疗效果 目前,我国主要是对苯丙酮尿症(PKU)、遗传性甲状腺功能低下和南方的G6PD缺乏症等病种的筛查。,3.3.1苯丙酮尿症的新生儿筛查 苯丙酮尿症(PKU)是先天性苯丙氨酸代谢障
13、碍所引起的疾病,患者因肝脏缺乏苯丙氨酸羟化酶,而使体内苯丙氨酸及一些代谢产物增加,结果造成正在发育中的中枢神经系统等受到不可逆转的损害,而出现以智力低下为主的各种症状。,苯丙酮尿症筛查法操作步骤:针刺新生儿脚跟,采血液滴至滤纸片上;将干血片(直径3 mm)置于含有与苯丙氨酸结构相似的细菌抑制剂(-2-噻恩丙氨酸)的培养皿上;37 孵育过夜后观察结果。正常情况下,培养基中的枯草杆菌因受抑制剂作用不能生长;若血片中苯丙氨酸浓度增高时,则细菌生长不受抑制,培养皿内将出现菌环,菌环的大小与血液中的苯丙氨酸浓度成正比,3.3.2遗传性甲状腺功能低下（AR）的新生儿筛查 遗传性甲状腺功能低下(甲低)是由于
14、血液中甲状腺素(T4)减少而引起的疾病血斑滤纸片法测定T4 原发性甲低患者血液中除了T4减少外,由垂体分泌的促甲状腺素(TSH)增高,故新生儿的甲低筛查常以血液T4 或TSH 的浓度测定为指标。同时测定TSH和T4值的方法已经建立,这将更有利于甲低的筛查和保证筛查的准确性,取样后先将干血滤纸片用缓冲液将TSH 浸出(过夜),然后测定TSH值。正常的TSH值在12U/ml以下。新生儿出生后,有生理性TSH 增高现象(可能为寒冷刺激的反应),2天后才恢复正常,故做新生儿甲低的筛查时应在出生后第3天后采血筛查。,3.4先天畸形的确定与诊断 先天畸形:胚胎发育过程中,由于胚胎发育缺陷所致的某些器官结构
15、和机能的严重异常。变形:是在器官的发育、结构上均正常,由于某一部分长期受压迫或运动受限,而使某些器官有继发性的外形改变,这种轻度异常,一般在婴儿期内易于纠正。,先天畸形中,由于遗传因素所引起约占25%(单基因遗传的占20%,染色体畸变的占3%5%);由于环境因素所引起约占10%(射线照射1%,感染占2%3%,孕妇代谢异常占1%2%,化学物质占2%3%);而多数为多基因遗传和原因不明的因素所引起,进行先天畸形的诊断时,首先应确定它属于下列哪一种情况:不伴有其他畸形的单一畸形;单一畸形伴有继发变形;多种先天畸形较常同时出现(关联)构成的“联合征,但它不像综合征那样恒定的同时出现;先天畸形是畸形综合征的一部分。,
