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1、遗传咨询、遗传筛查与产前诊断,重要性,我国每年约有2030万先天畸形儿出生截止至1998年，仅人类常染色体疾病已报道4228种，平均每年增加百种左右我国每年因神经管畸形造成的直接经济损失超过2亿元，先天愚型的治疗费超过20亿元，先天性心脏病的治疗费高达120亿元出生缺陷率：4-6%。很多可以在产前发现计划生育方面：更加关切生殖健康、生活质量、生命价值和优生优育“白领丽人”们生孩子越来越晚，高龄产妇在不断增多,第一节 遗传咨询 GENETIC COUNSELLING,由专业人员进行遗传性疾病的有关问题发病原因、遗传方式、诊断、预后、复发风险率和防治对婚育问题提出建议和指导,见遗传学内容：遗传咨询
2、的意义遗传咨询的步骤预期危险率的推算近亲结婚的影响估计遗传咨询的范畴（婚前咨询、产前咨询、一般咨询）遗传咨询的注意事项,第二节 遗传筛查 GENETIC SCREENING,遗传筛查的手段,超声（B超、超声心动图、高频超声）羊膜腔穿刺行羊水检查绒毛活检羊膜腔胎儿造影胎儿镜检查经皮脐静脉穿刺取胎血检测（脐带穿刺）胎儿心动图磁共振成像,遗传筛查的手段,孕妇外周血分离胎儿细胞Fetal blood cells in maternal blood 植入前诊断Preimplantation diagnosis母血AFP、-hCG、E3检测Maternal serum alpha-fetoprotein，
3、beta-HCG，estriol,遗传筛查的手段可分为创伤性和无创伤性两种,创伤性羊膜穿刺绒毛活检脐带穿刺羊膜腔胎儿造影胎儿镜检查,无创伤性母血生化、放免检查B超检查磁共振成像母血中分离胎儿细胞胎儿心动图,超声波检查(Ultrasonography),时间 孕16周以后优点 简便、无痛无损伤、应用最广泛、间接的 形态学观察、直接对胎心和胎动进行动态观察其它用途 选择羊膜穿刺部位，引导胎儿镜操作，采集绒毛和脐带血标本缺点 细微的畸形到晚孕期才能发现或根本不能发现,遗传筛查的手段,Fetal Echocardiography,超声心动图室间隔缺损,Hydrocephaly,Cleft palate
4、(arrow),超声波检查,可利用超声波检查作产前诊断的疾病1水肿 水肿胎、羊水过多或羊水过少2脸和颈 腭裂、唇裂、水囊状淋巴管瘤、眼距宽、小颌3中枢神经系统 无脑畸形、脑膨出、全前脑无裂症、积水性无脑畸形、脑积水、脊髓膜膨出、小头畸形,遗传筛查的手段,超声波检查,可利用超声波检查作产前诊断的疾病4胸 先天性心脏病、肺腺囊肿样畸形、膈疝、胸膜积液、小胸腔5腹 十二指肠闭锁、食管闭锁、腹裂畸形、脐膨出6肾 多囊肾、肾发育不全、肾盂积水,遗传筛查的手段,超声波检查,可利用超声波检查作产前诊断的疾病7骨骼异常 无指（趾）畸形、缺指（趾）、多指骨折、缺肢畸形8骨骼发育不良 胸部发育不全窒息、前肢曲骨发
5、育不良、磷酸酶过少症（幼儿型）、脊柱后凸、成骨不全、短肋多指型、短肋多指型先天性脊柱骨髓发育不良、致死性发育不良、遗传性血小板减少症伴桡伴骨缺失,遗传筛查的手段,高频超声High frequency sound waves,通过 识别内脏器官和肢体来判断胎儿是否有发育异常时间：16-20 weeks gestation,3D ultrasound,脊柱裂,3D ultrasound,脑积水,Excess toes,Cleft lip,3D ultrasound,羊膜腔穿刺行羊水检查Amniocentesis,最佳时间：妊娠16-20周，14周以后羊水量多，羊水细胞中有活力细胞比例最大培养10-
6、18天（about two weeks)方法：羊水胎儿脱落细胞培养、羊水离心上清液微量技术检测、提取DNA作基因分析,遗传筛查的手段,羊膜腔穿刺行羊水检查,目的：染色体核型分析、酶和蛋白质检测、性染色质检查诊断遗传性疾病、确定胎儿性别羊膜腔穿刺中的问题：穿刺失败、羊水带血、孕妇及胎儿受损伤、感染、胎儿流产、培养失败（放置4冰箱不超过24小时）（over 99%accurate in diagnosing）,遗传筛查的手段,Amniocentesis,绒毛活检Chorionic villus sampling(CVS),时间 妊娠9-11周（10-12 week）优点 在早期妊娠诊断（10天内有
7、结果），发现异常可行人工流产（98%accurate for the diagnosis）方法 直接涂片、绒毛细胞培养、检测酶活性、提取DNA作基因分析目的 染色体核型分析、酶和蛋白质检测、性染色质检查诊断遗传性疾病、确定胎儿性别并发症 流产、感染、肢体畸形,遗传筛查的手段,Chorionic Villus Sampling(CVS),羊膜腔胎儿造影,是一种显示羊水中胎儿轮廓的造影法用于诊断胎儿体表畸形和胎儿消化道畸形,遗传筛查的手段,经皮脐静脉穿刺取胎血检测Umbilical cord puncture(cordocentesis),时间 妊娠18-20周用途 确定胎儿血型、地中海贫血、镰状
8、 细胞贫血、血友病、半乳糖血症等,遗传筛查的手段,胎儿心动图Fetocardiogram,用途：诊断胎儿心血管系统畸形,遗传筛查的手段,磁共振成像Magnetic resonance imaging,MRI,代替X线,胎儿镜检 Embryofetoscopy,用途 1.诊断胎儿体表畸形（15-17周）2.抽取脐血及胎儿活组织检查：地中海贫血、镰状细胞贫血、遗传性免疫缺陷、酶缺陷、血 友病、鱼鳞病等（18-22周）,遗传筛查的手段,孕妇外周血分离胎儿细胞,是一项非创伤性产前诊断技术，易于被孕妇接受孕妇外周血中的胎儿细胞至少有3种：滋养叶细 胞、有核红细胞和淋巴细胞用单克隆抗体或以滋养叶细胞表面特
9、异性抗原的抗体作为标记等来识别胎儿细胞目前许多学者都致力于解决胎儿细胞的识别、富集和纯化（如何排除母血的“污染”）等,遗传筛查的手段,植入前遗传学诊断技术,什么是植入前诊断通过体外受精（试管婴儿）或单精子卵细胞浆内注射（ICSI）获得胚胎，用显微操作获取1-2卵裂胚胎的胚胎细胞，再经单细胞遗传学分析，能将人类遗传病控制在胚胎植入子宫内膜之前，避免遗传异常妊娠的发生遗传优生学意义使医生能够检测出刚刚发育3天的胚胎（at the 7 to 8-cell stage）是否健康。目前仅有个别成功先例，操作难度大，还不能用于临床，但前景诱人,遗传筛查的手段,Embryo biopsy:removinga
10、 single blastomere forpreimplantation diagnosis of genetic abnormalities.,第三节产前诊断PRENATAL DIAGNOSIS宫内诊断INTRAUTERINE DIAGNOSIS出生前诊断ANTENTAL DIAGNOSIS,定义 指在胎儿出生之前应用各种先进的科技手段，采用影像学、生物化学、细胞遗传学及分子生物学等技术，了解胎儿在宫内的发育状况，对先天性和遗传性疾病作出诊断，以便进行选择性流产注意 产前诊断和产前检查的区别 出生前诊断和出生后的诊断的区别,产前诊断,产前诊断的适应症,选择原则有高风险而危害较大的遗传病目前
11、已有对该病进行产前诊断的手段注意每种方法的其优点、危险性和局限性,产前诊断,产前诊断方法的概述,三大类四方面五水平,产前诊断,第一类是采用特殊仪器检查胎儿体表是否有畸形，如用X线照片或体表造影，B型超声扫描间接观察；或胎儿镜下直接观察。此类检查属形态学检查,产前诊断,第二类是采用母体血、尿等特殊检查，间接诊断胎儿先天性疾病。孕期少量胎儿血细胞、可扩散的代谢产物及蛋白质、酶，可通过胎盘进入母血循环，这是母血、尿可作某些疾病产前诊断的基础。如测定母血甲胎蛋白（AFP）诊断胎儿神经管畸形（NTD）,产前诊断,第三类是直接获取胎血、羊水或胎儿组织来诊断胎儿疾病,产前诊断,四个方面观察胎儿外形 利用B超
12、、X线、胎儿镜、磁共振等观察胎儿体表畸形染色体核型分析 利用羊水、绒毛细胞和胎儿血细胞培养，检测染色体病检测基因 利用DNA分子杂交、限制性内切酶、聚合酶链反应（PCR）等技术检测DNA检测基因产物 利用羊水、羊水细胞、绒毛细胞或血液，进行蛋白质、酶和代谢产物检测，检测胎儿神经管缺陷、先天性代谢疾病,产前诊断,形态学染色体酶学代谢产物基因,产前诊断,五 个 水 平,基因诊断 直接法 直接检测突变基因 间接法 家系基因连锁分析 复杂，难以普及,产前诊断的对象,1 35岁以上的高龄孕妇2 夫妇一方有染色体异常、先天性代谢疾病3 性连锁隐性遗传病基因携带者4 有遗传性家族史或有近亲婚配史的孕妇5 生
13、育过畸形儿或原因不明流产、死胎、死产者6 本次妊娠早期接受化学、物理、生物制畸物或羊水过多、疑有畸胎者,产前诊断,The risk for chromosomal abnormalities,产前诊断的疾病种类,1.染色体病：数目异常 常染色体-三体（21-三体，Turner综合征）性染色体-先天性卵巢发育不全症（45，XO）常染色体结构异常 缺失、重复、倒位、易位,产前诊断,Chromosome analysis reveals a 47,XY,+21 karyotype typical for Down syndrome,图注：第一胎为21三体型患儿，第二胎经产前诊断为正常胎儿后出生的正常
14、男婴,Here is the 45,X karyotype of monosomy X(Turners syndrome),产前诊断的疾病种类,2.性连锁遗传病以X连锁隐性遗传居多。如：甲型血友病、杜氏肌营养不良（DMD）、红绿色盲等 携带致病基因的男性（XY）（患者）：男孩健康 女孩为杂合体（应人工流产）携带致病基因的女性（XX）（携带者）：男胎1/2发病（应人工流产）女胎1/2为携带者,产前诊断,产前诊断的疾病种类,3.先天性代谢缺陷病目前可诊断80余种机制：基因突变 酶缺失 代谢抑制 代谢中间产物累积 临床表现 如苯丙酮尿症等 除极少数疾病可以治疗外，其余尚无有效 治疗方法,产前诊断,苯
15、丙酮尿症是由于人体必需氨基酸苯丙氨酸代谢缺陷引起智力障碍的先天性遗传病，是肝脏具有重要功能的蛋白酶苯丙氨酸羟化酶基因突变的结果我国发病率为1/1.6万。如果治疗不及时，96以上的患儿会痴呆目前惟一的治疗办法是长期或终生食用人工合成的低苯丙氨酸“奶粉”。这种“奶粉”来源困难而且昂贵，因此产前诊断是预防本病的最可靠办法产前基因诊断的成功率达到了8090,产前诊断,图注：苯丙酮尿症型智力低下，60%患儿有脑电图异常。头发细黄，皮肤色浅和虹膜淡黄色，惊厥，尿有“发霉”臭味或鼠尿味,产前诊断的疾病种类,4.非染色体性先天畸形 有明显的结构改变，如无脑儿、脊柱裂等神经管缺陷(Neural Tube Def
16、ects,NTD)NTD 是指胎儿期神经管闭合障碍或闭合后因其它原因再度穿孔所致的一组中枢神经系统畸形。我国NTD的发生率为0.6610.53，平均为2.74，在我国出生缺陷顺位中占第一位，国家已列为重点研究课题,产前诊断,Meningocele and myelomeningocele,染色体病的产前诊断,方法 细胞遗传学（原位杂交技术准确、快速）途径 1）羊水细胞制备染色体 2）绒毛细胞制备染色体 3）胎儿血细胞培养制备染色体,产前诊断,先天愚型的筛查 研究表明21三体者羊水及母血清的甲胎蛋白（AFP），母血雌三醇（E3）值低于正常平均值，而绒毛促性腺激素（HCG）值高于正常，因此有人建议
17、除母龄35岁外，检测母血AFP、E3和HCG三项联合数据从而定出高危先天愚型儿（有局限性，检出率 90%），再进行羊水细胞核型分析更好,产前诊断,性连锁遗传病的产前诊断,目的 确定性别，决定取舍方法 羊水细胞培养 正确率不足100%原位杂交 效果良好（Y染色体特异性探针）聚合酶链反应（PCR）结果准确（Y染色体特异性DNA序列）基因诊断 对可能发病的男胎,产前诊断,先天性代谢缺陷病的产前诊断,多为 常染色体隐性遗传病 方法 测定羊水细胞或绒毛细胞特异酶活性 是产前生化诊断的经典方法，有其局限性 基因诊断 1）快速DNA斑点杂交法 2）限制性内切酶酶谱分析 3）寡核苷酸探针杂交法 4）DNA限制
18、性片段长度多态性分析 5）PCR,产前诊断,非染色体性先天畸形的产前诊断,神经管缺陷的产前诊断方法 1 母血、羊水甲胎蛋白（AFP）检查 2 羊水中乙酰胆碱脂酶增高 3 B超检查 4 羊膜腔胎儿造影（少用）5 胎儿镜（少用）,产前诊断,孕妇血AFP测定作为初步筛选、如孕妇血AFP同期正常孕妇水平2个标准差者，即再次复查，如仍明显升高者，作羊水AFP测定,产前诊断,羊水AFP测定孕1620周作羊膜腔穿刺，测定羊水中AFP含量，如超过正常值35个标准差以上，NTD的诊断即可成立。通过AFP测定，约90的NTD可以得到确诊,产前诊断,羊水乙酰胆硷脂酶（AChE）测定AchE在神经组织中产生，NTD时可渗透进入羊水中，致使羊水中AchE活性显著增高。此酶含量较稳定，不受孕期和胎血污染影响，且弥补羊水AFP测定的不足,产前诊断,B超检查孕中期进行，无脑儿B超声像图特征是缺少头颅光环胎头部为“瘤结”状物代替“瘤结”上可见眼眶鼻骨“瘤结”后方可见脑膜囊常合并脊柱裂、羊水过多,产前诊断,本章要点,了解常用遗传筛查的手段有哪些掌握产前诊断的疾病种类有哪些,
