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1、重症肺炎和急危重症患者的肺炎难点与临床对策,复旦大学附属中山医院复旦大学呼吸病研究所,何礼贤,概念和诊断标准病理和病理生理抗微生物治疗要点及其相关问题 1.病原学诊断及其策略2.影响抗微生物治疗相关因素的评价3.经验性抗微生物治疗建议支持治疗激素应用问题,重症肺炎：按肺炎病变范围和对器官功能的影响作出界定。亦有人将影响预后的危险因素包括在内。急危重症患者肺炎：并发于各种急危重症患者的肺 炎，其本身不一定符合重症 肺炎的界定标准。急危重症 则指病情严重、多变，存在 威胁生命的危急病况，多伴 有一个或多个脏器功能不全 或衰竭，但处理得当仍有康 复或恢复病情稳定的可能性。,SIRS(system i
2、nflammatory response syndrome),对于各种严重侵袭因子地全身炎症反应，表现为下列2种状态T 38和90次/minR 20次/min，或PaCO21.2109/l，或10,脓毒症(Sepsis)对于感染的全身炎症反应，表现同SIRS严重脓毒症(severe sepsis)脓毒症伴器官功能障碍、低灌注或低血压，后两种异常可以包括(但不限于)乳酸酸中毒、少尿或精神状态的急性改变脓毒性休克(Sepsis shock)脓毒症导致低血压，尽管已按灌注异常补充了足够液体。它可以包括(但不限于)乳酸酸中毒、少尿或精神状态的急性改变。患者接受正心力或血管活性药物后可以无低血压，但仍有
3、可测得的灌注异常,ALIARDSMOF(S)急性危重患者出现器官功能改变，非经处理不能维持内环境稳定。Bone RC.Chest 1992;101:1644,重症肺炎是严重脓毒症之一种类型重症肺炎是发生ARDS的危险因素，其ARDS的发生率约12CAP患者如果病程中合并脓毒症，多量输液输血、吸入、高浓度吸氧等则进一步增加ARDS的危险性难治性肺炎和ARDS的鉴别非常困难，特别是当X线阴影呈弥漫性浸润时 Marrie TJ.CAP2001,关于脓毒症目前正在设计新的PIRO分级,易感因素（Predisposition）侵袭性感染（Insultinfection）机体反应性（Response）器官
4、功能障碍（Organdysfuntion）,依然存在的混乱,重症肺炎与ALI/ARDS的临床分界？已明确病因和有特殊治疗的肺弥漫性感染，如粟粒性肺结核、卡氏肺孢子虫肺炎是否需要再下ALI/ARDS的诊断？低氧血症或氧合指数（PaO2/FiO2）作为ALI/ARDS和重症肺炎的标准如何划界和正确应用？,重症CAP诊断标准（ATS）,主要标准1.需要机械通气2.48h内肺部浸润增大 50%3.脓毒性休克4.急性肾衰,次要标准1.呼吸 30/min2.PaO2/FiO22503.双肺或多叶受累4.收缩压90mmHg5.舒张压60mmHg,诊断：1条主要标准或2条次要标准,AJRCCM 2001;16
5、3:1770,重症HAP诊断标准,ATS标准（1995年）与CAP标准 相 同，但呼吸频率改为需要入住ICU。ATS/IDSA 2005年HAP指南未强调重症HAP标准,2004年中华外科分会感染学组关于重症VAP诊断标准,诊断：符合1条主要标准，或2条次要标准,中华外科杂志2004;42:15191521,Clinical Pulmonary Infection Score(CPIS),ARRD 1991;143:1121,临床肺部感染严重性评分（CPIS）增加混乱,病理和病理生理（一）,肺炎的病理：渗出、变质、增生ALI/ARDS的病理：渗出期、增生期、慢性纤 维化期弥漫性肺泡损伤（DAD
6、）：1972年Liebow等首先采用，指多种原因所致肺部损伤的共同病理改变。现在ALI/ARDS成为DAD的代表。共同途径：炎症损伤修复。如果损伤不伤及基底膜和基质，上皮细胞再生修复可以不留痕迹（如肺炎链球菌肺炎）。,病理和病理生理（二）,DAD界定：由于损伤内皮细胞和上皮细胞的任何损伤因子引起肺组织的非特异性的，但属恒定的、序列的病理改变。特征：时间一致（病灶在相同年龄，损伤及反应发生在同一时间点）；成纤维细胞再生。DAD多见于：ALI/ARDS BOOP AIP(Hamman和Rich最初描述的病例),病理和病理生理（三）,导致DAD的炎症机制启动因子（如内毒素、吸入）炎症瀑布激活（CKs
7、网络、凝血纤溶系统）PMN在肺内拦隔（细胞表面粘附分子上调）PMN毒性产物（蛋白酶、氧代谢产物）释放肺泡壁（内皮和上皮）损伤,低氧血症机制,VA/Q失衡：是肺炎患者低氧血症的 最主要原因低通气：肺炎时少见，除非有基础 病COPD弥散障碍：重要原因之一，特别时 间质性肺炎(如PCP)分流：取决于肺炎严重程度，可高 达心输出量的832,肺炎低氧血症时肺血管收缩代偿机制丧失,低氧性肺血管收缩，减少无通气或任何低VA/Q肺区的血液灌注，避免VA/Q失衡恶化，防止PAO2急剧降低，是一种代偿机制肺炎时此种代偿丧失，原因不清楚，推测：NO产生 多机制作用,肺炎的炎症免疫反应,期：前炎症期(即SIRS)过度
8、炎症反应和前炎症介质激活 LPs-LBP结合CD14（单核和巨噬细胞表面受体）；丝裂原激活蛋白（MAP）激酶；TNF-和IL-1等，刺激级炎症介质 临床相应表现 抗炎物质也开始释放,期：代偿性抗炎反应综合征(compensatory anti-inflammatory reaction syndrome;CARS)主要介质：内源性皮质激素、儿茶酚胺、TGF-、TNF-受体、IL-1受体 拮抗物(IL-1ra)、IL-10、Il-4、Il-12变化规律：生存者(特别是IL-10、IL-1ra)高于 非生存者,关键问题 SIRSCARS 平衡目前尚未找到改善或支持这一平衡的方法,抗微生物治疗要点及
9、其相关问题,难点所在病情严重，威胁生命；诊断和鉴别诊断难度大，创伤性诊断技术不易实施；临床微生物检测技术发展滞后；抗微生物药物应用缺少评估指标，用药杂乱，“大混战”；支持治疗特别是生命支持措施不到位或使用不当。抗炎和抗肺损伤治疗缺少有效手段或者争论不休。,目前力所能及,充分合理运用现有经验和技术，可以获得超越过去的治疗成功。早期积极干预十分重要。在现代生命支持技术的维护下：努力确立病原学诊断，及早足够合理有序的经验性治疗，连续系统的监测与评估，适时的调整抗微生物治疗，防止并发症和多器官功能不全个体化治疗：很多治疗方法不一定有高级别循证医学证据，经验很重要。,（一）病原学诊断技术及其策略,目的和
10、目标确定需要抗生素治疗的细菌性肺炎病人，而不要造成治疗延误和错误用药；对于真正感染病人确定病原体，选择合适抗生素；对于没有肺炎的病人停用抗生素。,ETAs定量培养,ETAs培养以106cuf/ml 为界限值：与PSB比较其敏感性稍高（82VS64%）,特异性稍低（83VS96）。（ARRD1993;148:138）若以105cfu/ml为界限值：敏感性70，特异性72。（ARRD 1993;148:1552）界限值（103107cfu/ml）的研究：以106cfu/ml最为准确，敏感性68，特异性94。但以此为标准，则有1/3假阴性，仅40的病原体与PSB标本相符。（AJRCCM 1995;1
11、52:241）评述：当不能使用纤支镜采样时ETAs是诊断肺炎的可接受的技术；以106cfu/ml为界限值假阴性率高，而降低阈值特异性会显著降低，导致不必要治疗或过度治疗，特别是广谱抗生素的应用。,临床拟诊VAP而最近（3d）未使用或未调整Abs患者FOB：BAL和（或）PSBBALF细胞的显微镜检查,感染性BAL细胞 3%,感染性BAL细胞3,不用ABs,培养,立即经验性应用ABs,PSB103,或BAL104,PSB103,或BAL104,PSB103,或BAL104,PSB103,或BAL104,药敏,不用ABs,ABs,同种Abs继续,ABs,感染性BAL细胞：Giemsa或Gram染色
12、阳性细胞,Textbook of Crit.Care 2001,P.1586,非纤支镜远端防污染标本定量培养,防污染嵌入导管（PTC）55例共78例次NP患者PTC检查在74的病例与FOB-PSB结果相似。仅20例次两种技术不一致，包括6例次假阴性，4例次可能假阳性，10例次PTC假阳性。（ARRD 1991;143:1055）mBAL:以103cfu/ml为界与PSB符合率83.3（Ann Int Med 1995;122:743）评价：方便、经济，更适合于病情不稳定和不能耐FOB检查的患者。但是对于左肺和上叶肺炎可能不易获得阳性结果。,诊断策略问题（一）,现有病原学诊断技术在方法学上都存在
13、某些不足，而近期内似乎不可能出现新的技术。评价一项诊断技术除技术本身的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值外，其对治疗选择后治疗结果的影响亦是重要参考指标。,诊断策略问题（二）,Alvarez-Lerma等的研究：临床诊断的ICU获得性肺炎根据侵袭性技术诊断结果，有44患者按非侵袭性技术制订的初始抗生素治疗方案需要调整。（Intensive Care Med 1996;22:387）Luna等的研究：对132例拟诊VAP患者回顾性比较BAL前、BAL后即刻和BAL获得诊断结果后抗生素的应用与结果：BAL前足够抗生素治疗组6/16死亡，未给予初始治疗组9/15死亡，初始不足组31/34死亡。B
14、AL后即刻调正治疗组实际不能评价BAL的意义。BAL后调整治疗组未见治疗结果和生存率的改善。结论认为BAL有助于确立VAP病原体，但对生存率的影响显得这种技术使用往往太晚。（Chest 1997;111:676）,诊断策略问题（三）,Rello等的研究：113例VAP根据临床最初选择经验性抗菌治疗不足者占24，应用FOB技术后使6的患者减少了抗菌谱。FOB技术使预后显著改善（病死率37VS15.6，P0.05）。强调早期足够治疗的重要性。（AJRCCM1997;156:196）Bonten等的研究66例临床怀疑VAP而侵袭性技术未证实的患者仅27使用了抗生素。138例接受FOB的患者有35被停
15、用或减少了抗生素，对复发或病死率未造成不利影响。（AJRCCM 1997;156:1820）,诊断策略问题（四）,根据国内条件，建议：在抗生素应用或更换治疗前留取常规标本：痰或ETAs、血液、胸液(?)、其他可能有意义的分泌物、体液或组织标本。侵袭性技术选择性应用（符合任何一项）：强效、广谱抗生素经验治疗不效5d，或经过调整用药方案 1次仍然不效；免疫抑制宿主肺炎；怀疑特殊病原体感染；已有的病原学检测结果与临床不符。技术：BAL，PSB，微创技术如mBAL值得研究和借鉴参考临床目标选择诊断技术：调整或更换抗微生物治疗：特异性高的技术与非感染性肺部浸润鉴别：敏感性和特异性均高的技术（最好活检）停
16、用抗生素：特异性要求可以降低，也不一定需要定量培养,诊断策略问题（四）,要高度警惕特殊病原体感染（作者所见）真菌包括肺孢子菌结核病毒（非传染性冠状病毒重症肺炎，会诊病例）类鼻疽伯克霍尔德菌超鞭毛虫（会诊病例，中内2004;43:868）,二、经验性抗微生物治疗建议,参考因素社区感染还是医院感染？宿主有无基础疾病和免疫抑制？MDR和特殊（定）病原体发生的危险因素存在与否？是否已接受抗生素治疗？用过哪些品种？PK/PD特性？,影像学表现对治疗选择的参考作用,抗菌治疗方案,通常要求覆盖PRSP(主要是社区感染，不困难)产ESBL肠杆菌科细菌（Cefepime 或PiP/Taz或CFZ/sub还是碳青
17、霉烯需参考病情严重性和其他因素）铜绿假单胞菌（抗假单胞菌-内酰胺类或酶抑制剂复方制剂，碳青霉烯类需结合所在医院耐药资料，联合氨基糖苷类主要是AMK和TOB，或联合FQ类CIP或LVF）,何时需同时覆盖MRSA？,流感、糖尿病、颅脑外伤、肾衰、昏迷并发肺炎；已接受较长疗程头孢菌素治疗；已接受多种抗GNB治疗不效；吸毒者；所在社区流行MRSA；下呼吸道分泌物涂片发现G球菌。,是否需要常规覆盖非典型病原体？,社区感染应当覆盖；医院感染中军团菌目前我国报道极少，初始抗菌治疗不一定加以覆盖（结合临床）,特殊考虑,抗真菌预防和治疗1.HSCT、肝脏和心肺移植围术期抗菌药物预防应包括抗真菌药物；2.应用碳青
18、霉烯类，如患者没有粒减（缺）等特别危险因素，不必联合抗真菌药物预防性应用；3.经验性抗真菌治疗：具有明确的危险因素广谱抗细菌药物治疗无效，特别是已调整治疗1次最好有影像学提示征象（多发片状浸润或结节，伴坏死或晕影）4.抗真菌治疗时原则上应停用抗生素，至少应尽可能减少。,抗病毒治疗,1.ICH肺部间质性炎症，应考虑CMV，可使用更昔洛韦；2.流行病学提示有流行趋势或流行（如流感、麻疹）病毒所致HAP可见于儿童医院或儿科ICU，流感、副流感、腺病毒和呼吸道融合病毒占70。流感应使用Oseltamivir或Zanamir，或金刚烷（乙）胺；3.总体而言目前缺少高效、广谱抗病毒药物，一般情况下经验性抗
19、微生物治疗不需要加用抗真菌药物。,抗结核治疗,1.影像学仍有重要参考意义，需要经验；2.ICH或其他器官结核病史患者应更多想到结核可能；3.一般说经验性治疗不需覆盖。,抗肺孢子虫治疗,仅在ICH通常抗菌治疗无效才需考虑，在移植患者特别要参考发病时间等因素。,经验性抗菌治疗的调整,经验性抗微生物治疗应注意的几个问题,“广覆盖”不是“大包抄”；诊断始终是第一位的，与其在抗生素上“做文章”毋宁在诊断上“下功夫”！强调全局观念、整体策略，药物使用积极充分而又有节制和留有余地，有序不乱。,支持治疗,呼吸、循环是重点，兼顾肝、肾功能，特别是避免使用影响肝肾功能的药物；心理支持营养支持,人工气道和MV支持,
20、中山医院15例ICH重症肺炎并发呼衰患者应用人工气道和MV；8例（60）在48h获得病情稳定，5例最终痊愈；7例早期（48h）死亡，与病期过晚、神志改变、MV不及时有关；7例（46）在建立人工气道后经气道采样确立了病原学诊断。结论：对人工气道和MV应取积极态度，早期应用，既为治疗需要，又为病原学诊断提供了途径与可能。中华结核和呼吸杂志1995;18(3):125,肺炎的MV策略,保护性MV肺泡开放策略局限性肺炎分侧通气侧位通气,维护有效咳嗽,有咳嗽的主要指标Peak Cough Expiratory Flow(PCEF)(PEF)Peak Expiratory Flow(PEF)Inspira
21、tory Vital Capacity(VCi)Vital Capacity(VC)有效排痰需要PCEF3L/s(正常6-12L/s)适当潮气量控制FiO2(维持足够N2浓度)维持一定自主呼吸能力,顽固性低氧血症的处理,在安全范围内选择最有效PEEP和FiO2体位：半卧位、俯卧位其他通气模式体外膜氧合,糖皮质激素应用问题,在脓毒症和ALI/ARDS的应用其争论仍在继续。倾向性意见：短期大剂量（甲强龙30mg/kg或相当剂量的其他制剂）不能改善预后。下列情况可应用小剂量（氢200300mg/d710天后减量口服）；血压不能维持或脉压差缩小50；尿量明显减少（1ml/kg/h）持续2h；脑脊髓膜炎、严重的伤寒热、晚期ARDS和肾上腺皮质功能不全,在重症肺炎激素的应用PCP能降低病死率，普遍认同。SARS有效，关键是掌握合理。其他不能肯定，但可试用：血流动力学不稳者；合并COPD特别有支气管痉挛者；大面积渗出性病变合并顽固性低氧血症者；怀疑病毒感染者。方法：倾向于小、中剂量、早期、短程。纤维化倾向明显及某些特别衰竭可能存在慢性肾上腺皮质功能不全者可以较长疗程,谢谢,
