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1、五、重金属检查法(1)重金属概念 工业上，比重5以上的金属 药典上重金属指在实验条件下能够与硫代乙酰胺或Na2S反应生成沉淀的金属杂质。如Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、Zn、Co、Ni等，其中铅Pb最常遇到，且易积蓄中毒，因此，检查时以Pb为代表。,（2）中国药典（2000年版）共收载四法。1.硫代乙酰胺法 2.炽灼残渣法 3.硫化钠法 4.微孔滤膜法,（一）硫代乙酰胺法1.原理对照法 硫代乙酰胺在弱酸性条件下（pH3.5醋酸盐缓冲液）水解产生硫化氢，与微量重金属离子生成黄色至棕黑色的硫化物均匀混悬液，与一定量标准铅溶液同法处理后所呈颜色比较。白色背景，自上而下。适用于在实验条件下供试液
2、澄清、无色，对检查无干扰或经处理后对检查无干扰的药物。,2.方法（1）在弱酸性下（pH3.5醋酸盐缓冲液），以硫代乙酰胺为显色剂。（2）在碱性下（若药物在酸性下不溶解），以Na2S为显色剂（第三法）。3.讨论（1）硫代乙酰胺试剂：在弱酸性下转换为H2S，所以与H2S显色剂具有相同作用和效果，无恶臭、浓度易控制。,（2）用硝酸铅配制标准铅贮备液（加硝酸防止Pb2+水解），临用前稀释而成，标准硝酸铅溶液10g Pb2+/ml，最适检出浓度：27ml溶液中含10g20g的Pb2+。（3）酸度：金属离子与H2S呈色酸度影响较大。pH3-3.5硫化铅沉淀较完全，酸度增大呈色变浅，太大其至不呈色。,（4）
3、消除颜色干扰：A.外消色法：样品溶液有色时：向标准管中滴加稀焦糖溶液（蔗糖用火加热，掌握好加热程度），使与样品管颜色一致，或向标准管中加pH指示剂使其颜色一致。B.内消色法 C.改用微孔滤膜过滤法。,（5）干扰物的排除：微量Fe的干扰:Fe3+S2-S 排除方法加入维生素C或盐酸羟胺Fe3+Vc Fe2+去氢抗坏血酸,大量的Fe3（如枸橼酸铁胺）：加入浓HCI Fe3+HCIHFeCl62-（六氯合铁离子）黄色，用乙醚提取到无色，剩余少量Fe3+，在氨碱性溶液中，加掩蔽剂 KCN K3Fe(CN)6，(Na2S为显色剂）（第三法）。药物本身能够与显色剂生成不溶性硫化物，如硫酸锌ZnS04+Na
4、2S ZnS，加掩蔽剂KCN：Zn2+2KCN Zn(CN)2 2CN-Zn(CN)42-被掩蔽起来，依第三法检查。,（6）重金属限量低时，用比色管难以观察，可改用微孔滤膜过滤法（第四法，本法适用于2-5g重金属）。,（二）炽灼残渣法 适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱或能与重金属离子形成配位化合物的有机药物。原理 对照法 500600炽灼后的残渣，经处理后，按第一法检查。,2.操作方法,含钠及氟的有机药物应用铂坩埚、石英坩埚或硬质玻璃蒸发皿（因可腐蚀瓷坩埚，带入大量重金属）。,（三）硫化钠法 适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物。如磺胺类、巴比妥类。1.原理 在碱性介
5、质中以硫化钠为显色剂，使Pb2+生成PbS微粒的混悬液，与一定量标准铅溶液经同法处理后所显颜色比较，不得更深。,2.测定条件（1）NaOH碱性条件下（2）显色剂：硫化钠试液，现用现配,（四）微孔滤膜法 适用于含25g重金属杂质及有色供试液的检查。方法：首先依第一法检查，结果经微孔滤膜过滤后比较色斑。,总之，各国检查重金属方法不一。USP（24）检查重金属时，使用硫代乙酰胺显色。检查时，除用供试管、对照管，还规定用监控管，三管同法检查。BP（2000）用供试管、对照管和空白管检查。,97：78重金属检查中，加入硫代乙酰胺时溶液控制最佳的pH值是（B）A.1.5 B.3.5 C7.5D.9.5 E
6、.11.5,95：84微孔滤膜法是用来检查（C）A.氯化物 B.砷盐C.重金属 D.硫化物E.氰化物,例1.中国药典(2000年版)重金属检查法中，所使用的显色剂是（BC）A.硫化氢试液 B.硫代乙酰胺试液 C.硫化钠试液 D.氰化钾试液 E.硫氰酸铵试液,例2.葡萄糖中进行重金属检查时，适宜的条件是（C）A.用硫代乙酰胺为标准对照液B.用10ml稀硝酸/50ml酸化C.在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中D.用硫化钠为试液E.结果需在黑色背景下观察,例3.现有一药物为苯巴比妥，欲进行重金属检查，应采用中国药典上收载的重金属检查的哪种方法（C）A.一法 B.二法 C.三法 D.四法 E.以上都不对,例
7、4.下面哪些方法为中国药典收载的重金属检查方法（ACD）A.500600炽灼残渣后,按一法操作 B.pH33.5条件下，加入硫化氢试液 C.碱性下，加入硫化钠试液 D.按一法操作，结果用微孔滤膜过滤后观察色斑 E.以上都对,六、砷盐检查法,（一）古蔡氏法（Gutzeit）（ChP（2000）,BP（1998）,JP采用）,1.原理 利用金属锌与酸作用产生新生态的氢，与药物中的微量砷盐反应生成具有挥发性的砷化氢，遇溴化汞试纸产生黄色至棕色的砷斑，与一定量标准砷溶液在同样条件下生成的砷斑比较，判定药物中砷盐的限量 优点：灵敏度高，1gAs即可检出。缺点：Sb干忧。,2.操作方法（1）标准砷斑用2m
8、l标准砷溶液制备（2）供试品如需经有机破坏，则标准砷溶液应平行操作 操作：样品和标准品(As203)分别置检砷瓶中 KI,SnC12 As3+Zn 粉/HCl AsH3 PbAc2棉花 HgBr2试纸 砷斑,3.讨论：(1)试剂的作用：KI还原剂As5+-As3+，五价砷在酸性溶液也能被金属Zn还原为砷化氢，但生成砷化氢速度较慢，故加KI还原As5+为三价砷。SnC12:还原剂As5+-As3+;除去KI被氧化生成的I2，生成的I-与锌离子形成稳定配位离子，有利于生成砷化氢反应，4I-+Zn2+-ZnI42-；生成Zn-Sn齐，去极化作用，使氢气均匀而连续地发生。(H2在Zn表面超电压0.70
9、V.在Sn表面超电压0.50V),PbAc2棉花：样品中可能含有少量硫化物，在酸性溶液中生成色斑。醋酸铅棉花用量60mg（装管高度60-80mm），应松紧适度。HgBr2试纸：与砷化氢作用较氯化汞试纸灵敏，但其砷斑不稳定，反应中应保持干燥及避光，且立即与标准品比较。,SnC12和KI可抑制微量Sb的干扰，在实验条件下，100g Sb存在不干扰测定。（2）最佳实验条件：试剂的浓度反应温度：25-40。C水浴反应45minZn粒：2g（Zn粒大小，加减），200070m(1号筛）临用新配标准液（lgAs/ml）：取AS203 0.132g 1000m1，取出l0ml-1000ml，即得。,（3）干
10、扰物的排除：硫化物的排除：S2-、S032-、S2032-H+H2S、SO2 与溴化汞试纸作用生成HgS色斑或Hg。排除方法先加浓HNO3。Fe3+:供试品为铁盐，可消耗还原剂，影响测定条件，并能氧化砷化氢，干扰测定：排除方法可先加酸性氯化亚锡SnC12，使Fe3+Fe2+除去干扰，如枸橼酸铁铵中砷盐的检查。,共价键结合的砷化物：先要有机破坏，破坏方法有碱破坏法或酸破坏法，ChP常采用前者。锑的干扰：锑斑（灰色），需改用白田道夫法。,（二）Ag-DDC法 二乙基二硫代氨基甲酸银 对照法检查、含量测定（ChP90,95,2000采用，85未用），（Silyerdithyldithio-Carba
11、mate Ag-DDC）,USP（24）,利用金属锌与酸作用产生新生态的氢，与药物中的微量砷盐反应生成具有挥发性的砷化氢，砷化氢与Ag-DDC溶液作用，还原AgDDC为红色胶态银，直接比色或于510nm波长处测定吸收度，与标准进行比较。,过程：第一步同古蔡氏法生成AsH3 第二步将生成的AsH3经导管导入盛有Ag-DDC吡淀溶液中，与之作用使Ag-DDC中银还原为红色胶态银溶液，同法处理标准砷溶液后比较（目视或于510nm处测定吸收度）。,优点：灵敏度高 0.5g As/30ml;重现性好，仪器测定；消除锑干扰 吸收度：35gSbH31gAsH3 缺点：吡啶恶臭，ChP90,95,2000用三
12、乙胺：氯仿(1.8:98.2）溶液代替吡啶，其灵敏度略低于吡啶溶液。,用有机碱吸收反应产生的HDDC,有利于反应的进行。本法适用于含Sb量小于500g的供试品。,（三）白田道夫法（Bttendorff)ChP（2000）原理 对照法 氯化亚锡在HCI中能将砷盐还原成棕褐色的胶态砷，与一定量标准砷溶液、同法处理后比较。优点：不受锑干扰 缺点：灵敏度低 20gAs203/10ml（15g As/l0ml），若加入少量HgC12,灵敏度提高 2gAs203/10ml。,（四）奇列氏法（次磷酸法，BP收载（1998）原理：在盐酸溶液中，用次磷酸还原砷盐为棕色的游离砷，再与一定量的标准砷溶液同法处理所显
13、颜色比较 NaH2P02+HCI-H3P02+NaCl 3H3P02+2H3As03-3H3P03+2As+3H20 生成的游离砷，用乙醚提取，在水醚间形成棕色环。优点：不受S2-，SO32-，Sb，Hg，Ag干扰。缺点：灵敏度低，10gAs203/10ml,98：82.在药物的杂质检查中，其限量一般不超过百万分之十的是（D）A.氯化物 B.硫酸盐C.醋酸盐 D.砷盐 E.淀粉,97：79.在用古蔡法检查砷盐时，导气管中塞入醋酸铅棉花的目的是（C）A.除去I2 B.除去AsH3C.除去H2S D.除去HBrE.除去SbH3,99x：75砷盐检查法中，在检砷装置导气管中塞入醋酸铅棉花的作用是（C
14、）A.吸收砷化氢 B.吸收溴化氢C.吸收硫化氢 D.吸收氯化氢E.吸收锑化氢,95：140.古蔡氏法中，SnC12的作用有（ACD）A.使As5+As3+B.除去H2SC.除去I2 D.组成锌锡齐E.除去其它杂质,95：83.AgDDC法检查砷盐的原理为：砷化氢与AgDDC吡啶作用，生成的物质是（E）A.砷斑B.锑斑 C.胶态砷D.三氧化二砷 E.胶态银,98：137.中国药典（1995年版）收载的古蔡法检查砷盐的基本原理是（BE）A.与锌、酸作用生成H2S气体 B.与锌、酸作用生成AsH3气体 C.产生的气体遇氯化汞试纸产生砷斑 D.比较供试品砷斑与标准品砷斑的面积大小 E.比较供试品砷斑与
15、标准品砷斑的颜色强度,96：106110（99x：126130）适用于 A.古蔡氏（Gutzeit）法 B.二乙基二硫代氨基甲酸银法 C.A和B均可 D.A和B均不可 96：106在连接砷化氢发生瓶的导管中装入醋酸铅棉花（C）96：107使用的标准砷溶液为2m1（C）96：108测定结果要与标准砷斑相比较（A）96：109要测定吸收度（B）96：110要用酸碱滴定法（D）,例15用古蔡氏法检查下列药物中的砷盐时，排除干扰的方法：A.先用硝酸或溴水氧化 B.先加酸性氯化亚锑还原 C.改用白田道夫法 D.先加氰化钾掩蔽 E.先加草酸生成沉淀 1.硫化物（A）2.亚硫酸盐（A）3.硫代硫酸盐（A）4
16、.高铁盐（B）5.锑盐（C）,例6.AgDDC法检查砷盐时，所产生的红色溶液为（C）A.HDDC吡啶溶液 B.Ag吡啶溶液 C.Ag的胶态溶液 D.Ag(DDC)溶液 E.AsAg3溶液,例7.ChP（2000）检查葡萄糖酸锑钠中的砷盐时，应选用（B）A.古蔡氏法B.白田道夫法C.碘量法D.AgDDC法E.契列法,例8.葡萄糖中砷盐的检查，需要的试剂应有（BCDE）APb2+标准液 BSnCl2试液 CKI试液 DZn E醋酸铅棉花,例9.Ag-DDC法检查砷盐时，加入碘化钾和酸性氯化亚锡的作用为（ABCDE）A将As5+还原为As3+B有利于AsH3生成反应C抑制SbH3的生成D形成Zn-S
17、n齐以均匀而连续地发生氢气E催化加速生成AsH3,例10.古蔡氏法检砷，药典规定制备标准砷斑时，应取标准砷溶液（C）A.1mlB.5mlC.2mlD.依限量大小决定E.以上都不对,例11.古蔡氏法检查所用的溶液是(B)A.强碱性溶液B.强酸性溶液C.含稀盐酸10ml/50ml溶液D.含稀硝酸10ml/50ml溶液E.含强氧化剂(硝酸或过硫酸铵)溶液,96：96100所含待测杂质的适宜检测量为A.0.002mg B.0.010.02mgC.0.010.05mg D.0.050.08mgE.0.10.5mg 96：96.硫酸盐检查法中，50ml溶液中(E)96：97.铁盐检查法中，50ml溶液中(
18、C)96：98.重金属检查法中，35ml溶液中(B)96：99.古蔡氏法中，反应液中(A)96：100.氯化物检查法中，50ml溶液中(D),97：106110A.硝酸银试液 B.氯化钡试液C.硫代乙酰胺试液 D.硫化钠试液E.硫氰酸盐试液97：106药物中铁盐检查（E）97：107磺胺嘧啶中重金属检查（D）97：108药物中硫酸盐检查（B）97：109葡萄糖中重金属检查（C）97：110药物中氯化物检查（A）,98：96100可用于检查的杂质为A.氯化物 B.砷盐 C.铁盐D.硫酸盐 E.重金属98：96在酸性溶液中与氯化钡生成浑浊液的方法（D）98：97在酸性溶液中与硫氰酸盐生成红色的方法（C）98：98在实验条件下与硫代乙酰胺形成均匀混悬溶液的方法（E）98：99Ag-DDC法（B）98：100古蔡法（B）,例15 杂质检查中所用的酸是A.稀硝酸 B.稀盐酸 C.硝酸 D.盐酸 E.醋酸盐缓冲液1.氯化物检查法（A）2.硫酸盐检查法（B）3.铁盐检查法（B）4.重金属检查法（E）5.砷盐检查法（D）,
