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1、2023儿童系统性硬化症诊治进展摘要儿童系统性硬化症是一种罕见的自身免疫性疾病，其发病机制尚未完全明确，遗传与环境因素均参与该疾病的发生发展。早期诊断至关重要，早期干预与良好的预后相关，诊疗过程中应定期系统评估。系统性硬化症严重程度评分(J4S评分)、改良Rodnan皮肤评分(mRSS评分)等临床评估工具已广泛应用于临床，皮肤超声、甲裳微循环等可在一定程度上评估病情，治疗方案包括糖皮质激素、甲氨蝶岭、吗替麦考酚酯及环磷酰胺等，若效果欠佳，可选择托珠单抗、利妥昔单抗等生物制剂或造血干细胞移植。儿童系统性硬化症临床表现与成人类似，但预后相对较好，病死率较低。儿童系统性硬化症(juvenilesys
2、temicscler-osis,JSSc)是一种慢性多系统结缔组织病，主要表现为皮肤对称性纤维性增厚和变硬，合并手功能丧失，伴内脏器官(如食管、肠道、心脏、肺和肾脏等)纤维性改变，严重影响生活质量。SSc目前主要分为弥漫皮肤型系统性硬化症(diffusecutaneoussystemicsclerosis,dcSSc)、局限皮肤型系统性硬化症(limitedcutaneoussystemicsclerosis,IcSSc).重叠综合征型及无皮肤硬化型这4种类型。欧洲儿童人群中JSSc的年发病率为0.27/100万2.9100万1,儿童在所有SSc病例中占3%;JSSc的平均发病年龄为811岁，
3、在8岁以上儿童中，男女患儿数量比约为1：3;然而，在更年幼的儿童中，男性和女性的发病风险相似。1 JSSC的发病机制JSSC的具体发病机制尚未完全明确。部分研究证实遗传、环境因素均参与疾病的发生发展。SSC有免疫失调、血管病变和结缔组织纤维化这3个主要病理特征，疾病的发生涉及固有免疫、适应性免疫、血管和结缔组织中的多种细胞类型2。微血管病变被认为是SSc发病的始动因素之一，血管内皮细胞生长因子、血管细胞黏附分子-1、细胞间黏附因子及选择素E等促炎因子水平增高以及内皮素-1、结缔组织生长因子等促成纤维细胞活性因子表达增加，转化生长因子-B(transforminggrowthfactor-,TG
4、F-)/SmadxWnt-catenin信号通路均参与纤维化形成；维生素D具有抗纤维化作用，维生素D受体作为TGF-1Smad信号通路的负性调节因子，参与机体纤维化的过程3-4多项研究发现，SSC患者的外周血单核细胞中干扰素调节因子(interferonregulatorgfactor?JRF7)mRNA表达升高,提示IRF7可能参与SSc的发生5。以色列学者通过对成人硬皮病患者皮肤组织的单细胞基因组分析，确定了表达LGR5+的硬皮病相关纤维细胞亚群，该亚群在硬皮病的早期阶段明显减少6。2 JSSC的诊断及评估2.1 临床表现与成年型SSc相比，JSSc临床症状较轻，受累器官较少。JSSC常见
5、的受累器官是血管（雷诺现象和手指溃疡）、皮肤（皮肤增厚）、胃肠道、肺和肌肉骨骼。弥漫皮肤型JSSC患者易合并间质性肺病（interstitiallungdisease,ILD）,局限皮肤型JSSC患者易合并心脏受累，硬皮病肾危象在JSSc中较罕见7-8。2.2实验室检查部分SSC患者因维生素B12/叶酸吸收不良致大细胞性贫血，但通常无明显炎症指标的升高。部分患者合并抗核抗体（antinuclearantibodies,ANA）（约81%）、抗Scl-70抗体（约34%）及抗着丝点抗体（约7.1%）阳性。研究表明，指端溃疡与抗Scl-70抗体阳性相关,毛细血管扩张与抗着丝点阳性相关7oILD更常
6、见于Scl-70sTh/To、Ul-RNP或U11/U12-RNP自身抗体阳性者。硬皮病肾危象常见于RNA聚合酶HI阳性的dcSSc患者病程早期。甲裳微循环可以反映早期血管病变，2013年美国风湿病协会/欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）提出的SSc标准将其列入其中，使更多患者得到早期诊断。若青少年存在雷诺现象合并ANA阳性，建议优先行甲裳毛细血管镜检查；口腔毛细血管镜检查也可用于评估微循环情况9。皮肤超声可以准确测量皮肤及皮下组织的厚度，并描述皮肤弹性指数，目前已较广泛地应用于硬皮病患者。红外热成像仪可依据人体发出的温度产生图像，间接测量皮肤温度，但易受外界环境的影响。激光多普勒技术可评
7、估皮肤毛细血管灌注情况，将其与毛细血管镜相结合，可以更全面的评价微循环形态及功能10。一氧化碳弥散量（DLCO）不仅受肺实质变化的影响，还受肺血管疾病和贫血的影响，因此建议应用高分辨率CT（HRCT）联合肺功能筛查ILD11o心脏核磁及斑点追踪超声心动图有利于早期发现心脏病变，且斑点追踪超声心动图较常规超声心动图更敏感12。行食管钢剂造影、食管24hPH值检测、上消化道造影等检测食管功能。欧洲JSSC管理共识建议至少6个月评估1次DLCo、心脏超声、肾功能、肺功能、改良Rodnan皮肤评分（modifiedRodnanskinscorezmRSS港132.3诊断及评估工具2007年欧洲儿科风湿
8、病学会和ACR提出了JSSc分类标准14,该诊断标准特异性较高，但敏感性较低。2013年ACR/EULAR联合更新了SSc分类诊断标准（表1）,诊断性评分9分则SSc诊断成立，该评分标准有利于早期识别JSSc,但应注意除外其他疾病15。mRSS主要评估17个身体部位（指、手、前臂、上臂、脸、胸、腹、大腿、小腿、脚）的皮肤硬化程度，现已成为评估SSc治疗效果的常用指标。部分研究显示JSSC患者的mRSS平均值略低于成人。目前广泛应用JSSc严重程度评分（juvenilesystemicsclerosisseverityscore,J4SI表2进行疾病严重程度的评估16o2019年由硬皮病临床试验
9、协会制定的硬皮病临床试验联合损伤指数（sclerodermaclinicaltrialsconsortiumdamageindex,SCTC-DI）是第一个专门为量化SSc器官损伤而开发的工具，其也可以预测SSc患者的病死率和发病率，已在加拿大硬皮病研究小组中验证，并在中国成人患者中得到应用17,但尚无JSSC的数据验证。12013年ACiVEILAK联介制定的SsC分类诊断标准IWn立条口弹分现手F指皮肽增厚.延伸至掌指美方近蠲（绝灯标准）-9手指皮肤增厚（仅计数最赢分）f指肿藤2F指硬化（远端掌指美加远端,近靖指间关“近端）4指尖病变（仅计数最R分）指尖演痛2指尖点状撤痕3-2-2林动脓高
10、我和（或）间:性肺病（最高分数为2舞动收高乐2同质性肺病2由诺现或-3Sse相Kfl身抗体抗首统点抗体3抗Sd-70抗体3抗K、A聚介而ID3注:总分M分即可诊Ss”表示无傻项表2JsSC严肃程度评分4fl10（正常）I轻度）23（）4最大可（终末期）能评分.BMkPkIibI10-114gl.BMIlt2iHb9O99gl.BMI789fEl.RMI404价关节无价关方受累-活动受限-关节炎和（或）机快受祟肌肉近端肌力正常CMAS39-5!CMAS26-38CMAS13-25CMAS(M22胃履道无近故巴肠迹系统胃肠道受窜症状:24hpH测中度和（或）密度食管动吸收不R壕合征龄豚首养支持4及
11、祟定或核索打擂提示远端食代动力低下性CERD力不足呼吸系统DjC()8O%.nC8O%.l)IXO70%-79%.fVC70%-l)Ul()50%-W.nC50%-DIjCO50%.FVC缺仪8HRCTEUt.nPAP79%.HRcT摘破聪样变.f7SmmHg的坏系统心电图Eft.l.VEF心电图传导受HLl.VEF0.4S-心Ht失常.LVEF0.40-0.44雷治疗的心律失常；充曲性心力衰竭：80.500.49LVEF0.30-0.39LVEFe30TtKGFH90ml7miGFR75-89mlminGKK5O*74ml7minGFR10*49ml7mi终末Wnt哀翔4注：BMI：体篁指B
12、hHb：红flF;CMAS:儿,夙爽评估SthcEKD:冏。管反藏如DL:辄化碳必做hhFVC：用力肺活收；HRCT:肺部高分乘CThPAP:肺功珈ftHR：I.VEF：左心空射血分畋;CFR:廿小球处过率；ImmHFoj33kP；7为无核项内容3 JSSC的治疗目前，JSSc治疗多以改善器官功能为主，加以抗炎、调节免疫、改善循环及抑制纤维化等。欧洲JSSc管理共识建议所有疑似JSSc的患儿均应转诊到儿童风湿病专科进行评估。疾病活动期的JSSC患儿若合并皮肤、胃肠道、消化道或血管受累时可加用糖皮质激素及甲氨蝶岭联合治疗，若上述症状仍反复或合并呼吸、循环系统受累则可换用吗替麦考酚酯（mycoph
13、enolatemofetilzMMF）或环磷酰胺（cyclophosphamidefCTX）,若仍无效，则可考虑生物制剂、自体干细胞移植等；其他治疗如合并雷诺现象患儿可加用血管扩张剂，伊洛前列素可用于治疗指端缺血及溃疡NY-II期的肺动脉高压和（或）难治性指端溃疡可加用波生坦治疗等13。下面主要介绍近年来常用于治疗JSSC的生物制剂。3.1 IL-6受体拮抗剂IL-6水平升高与SSC病死率升高、严重皮肤受累以及肺功能进行性下降均呈正相关，SSc相关的ILD也是美国食品药品管理局批准的第6个托珠单抗治疗的适应证。托珠单抗是人源化抗IL-6单克隆抗体,其通过与IL-6受体结合，抑制炎症反应和纤维化
14、。托珠单抗对于JSSC有良好的疗效和安全性，并显著改善肺功能，减轻肺部炎症和纤维化。患儿对托珠单抗耐受性良好，是常规治疗无反应患儿的一种潜在治疗选择,但尚需大样本的长期前瞻性研究1803.2 抗CD20单抗利妥昔单抗是一种B细胞表面CD20分子的人鼠嵌合的单克隆抗体。B细胞与SSC的发病机制有关,因此ZUIian笥19加用利妥昔单抗治疗了4例快速进展的JSSC患者，结果显示利妥昔单抗和MMF联合应用可有效抑制疾病进展。3.3JAK抑制剂动物实验证实，JAK/STAT通路在SSC性皮肤和肺纤维化中发挥作用，托法替布作为一种潜在的抗纤维化药物用于治疗SSc和其他纤维化疾病20o与常规免疫抑制剂（C
15、TX或MMF）相比，托法替布对皮肤进行性增厚的dcSSc患者同样有效甚至效果更佳，但尚未在JSSc中进一步验证21o3.4TNF-a拮抗剂TNF-是由单核细胞和巨噬细胞产生，具有促进中性粒细胞吞噬、抗感染等作用的细胞因子，其参与机体正常的炎症反应和免疫反应，但病理状态下TNF-Cd曾加将介导病理性损伤。在博莱霉素诱导的硬皮病小鼠模型中，依那西普可以改善皮肤纤维化22。目前已有英夫利昔单抗治疗儿童局限性硬皮病的相关报道，但尚无用于JSSc的相关报道。3.5选择性T细胞共刺激调节剂阿巴西普是选择性T细胞共刺激调节剂，可抑制T淋巴细胞激活。既往文献表明，阿巴西普可改善难治性ICSSC和局限性硬皮病患
16、者的皮肤厚度。一项随机、双盲对照的阿巴西普治疗成人dcSSc的II期临床试验表明，阿巴西普与对照组均可改善mRSS评分，且阿巴西普组的2项次要指标（健康评估问卷残疾指数和综合指标）在临床和统计学方面均显著优于对照组23。但尚无阿巴西普治疗JSSc的报道。3.6其他自体干细胞移植可能是免疫抑制治疗无效、进行性进展JSSC患者的一种选择13,但目前相关报道较少。4JSSc的预后JSSc临床表现与成人相似，但预后相对比成人好，病死率较成人低。JSSC诊断后5年、10年及15年生存率分别是89.0%、80.0%87.4%和74.0%87.4%24Foeldvari等25报告，在JSSc队列中，最常见的
17、死因是循环（包括肺动脉高压）和呼吸衰竭。Martini等26发现JSSC患者死亡预测因素包括肺纤维化、血肌酊升高和心包炎。目前认为JSSC主要存在2种病程:少部分患者存在多器官受累，且器官衰竭进展相对较快，导致严重后遗症和死亡；而其余大多数患者病程缓慢、隐匿，且死亡风险较低。总之，JSSc病因尚未完全明确，疾病的发生涉及固有免疫、适应性免疫、血管和结缔组织中的多种细胞类型。建议应用2013年ACR/EULAR联合制定的SSc分类诊断标准进行诊断。临床评估工具包括mRSS评分、J4S评分等,可在一定程度上反映病情。甲裳微循环、皮肤超声、红外热成像、激光多普勒超声等可用于评估患者微循环状态、皮肤厚度及弹性等。JSSc尚无有效的治疗方法，激素、免疫抑制剂等可一定程度上改善器官功能，若治疗无效，可考虑生物制剂（托珠单抗、利妥昔单抗等）或造血干细胞移植等。
