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1、2023代谢组学在肿瘤心脏病中诊断和治疗进展肿瘤心脏病学是一门研究肿瘤治疗相关心血管疾病的新兴交叉学科。随着肿瘤综合诊疗水平的不断提升，高龄肿瘤患者的生存时间明显延长。肿瘤治疗潜在的心血管毒性及其所致心血管事件发生率与日俱增。因此，探寻放化疗诱导心脏毒性的早期特异性生物标志物对于肿瘤心脏病的防治显得尤为重要。心血管疾病的发生与异常代谢相关。在不同生理或病理状态,机体为适应相应状态会使得内源性物质发生变化；代谢物是细胞调控过程的终产物，个体基因组、转录组、蛋白质组的差异均体现于代谢组学上。代谢组学是一种通过高通量检测技术、定性或定量的分析组织或生物体液中全部代谢产物的方法1L利用代谢组学可有效监
2、测内源性小分子代谢产物的变化，探寻关键代谢驱动因素，从而发现心脏毒性早期敏感生物标志物、药物作用靶点、关键代谢通路的具体变化等，以期实现个体化和精准医疗。现就代谢组学技术在肿瘤心脏病中最新研究进展进行综述。1慈环类药物慈环类药物是最有效的抗肿瘤药物之一，被广泛用于治疗白血病、淋巴瘤和乳腺癌等，但其临床应用受其累积剂量和不可逆的心脏毒性的限制，并且其心脏毒性机制尚未完全阐明。已有研究表明，心脏代谢改变可能在意环类药物心脏毒性的发展中起关键作用，其中线粒体功能受损和糖酵解的持续激活可能无法使心肌细胞满足其能量需求，最终导致能量衰竭20然而，目前对于意环类药物心脏毒性相关的心脏代谢失调研究甚少。在动
3、物模型研究中，Yuan等3采用蛋白质组学和代谢组学技术对意环类药物诱导的大鼠心力衰竭（HF）的组织和血浆分析显示，HF的发生主要与脂肪酸代谢、糖酵解、三竣酸循环、甘油磷脂代谢、谷胱甘肽代谢等代谢紊乱有关，具体代谢途径与能量代谢、氧化应激和心肌收缩密切相关，其机制可能与酪氨酸蛋白磷酸酶非受体1型抑制胰岛素受体的磷酸化来抑制缺氧诱导因子1翊表达，导致脂肪酸代谢和糖酵解的紊乱，同时降低核因子E2相关因子、超氧化物歧化酶、细胞色素C和腺甘酸激酶蛋白的含量引发氧化应激。有报道称，阿霉素（慈环类药物）通过扰乱心脏毒性模型中的氨基酸代谢,影响氨酰-转运RNA生物合成、丙氨酸、天冬氨酸及谷氨酸代谢4不仅如此，
4、在研究阿霉素诱导的心脏毒性的早期代谢组学变化时发现，当雄性B6C3F1小鼠体内阿霉素累积剂量至6mg/kg时，心脏组织中18种氨基酸和4种生物胺（乙酰鸟氨酸、犬尿氨酸、腐胺和血清素）显著增加，血浆中的16种氨基酸和2种生物胺（乙酰鸟氨酸和羟脯氨酸乳酸以及琥珀酸发生显著变化。与生理盐水处理的对照组比较，经阿霉素处理的实验组血浆中16种酰基肉碱显著增加，心脏组织中5种酰基肉碱显著减少。因此，动物实验表明，这些代谢物可能是心脏毒性的早期可靠的候选生物标志物。近期在接受慈环类药物和曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者的临床研究表明，发生心脏毒性的患者血浆柠檬酸和乌头酸发生显著变化，3个月柠檬酸的变化幅度与9个月
5、LVEF变化相关，同时血浆中瞟吟和嚓咤代谢物水平的升高，可能与化疗引起的全身DNA损伤有关5o由此可见，心脏能量代谢的改变可以决定心力衰竭的严重程度6o因此，血浆代谢物变化可以作为慈环类药物治疗和监测心肌损伤程度的生物标志物。令人欣喜的是，目前部分西药与中药在干预慈环类药物心脏毒性方面表现出良好的实验效应。近期一项研究发现，意环类药物可能通过引起氨基酸代谢物失调、糖酵解中断和脂质代谢紊乱导致心脏毒性，血清丙氨酸、缴氨酸、天冬氨酸、脯氨酸、单不饱和脂肪酸等水平明显下降71然而，缴沙坦与意环类药物联合治疗导致远交群大鼠心脏生物标志物酶显著降低，这提示缴沙坦可能通过恢复上述异常代谢通路，逆转意环类药
6、物诱导的心肌病的代谢物变化。这无疑为临床抗心脏毒性药物选择提供新的策略。除上述可能标志物外，在一项研究中发现，意环类药物致使小鼠体内5-羟基赖氨酸、2-羟基丁酸、2-羟戊二酸等水平稳定增加，葡萄糖、丙酮、总谷胱甘肽及多种重要氨基酸含量均有所减少80并且研究表明，右雷佐生对阿霉素诱导的心脏毒性具有良好的保护作甩该实验中多种氨基酸均呈现不同程度下降趋势具有较大的临床价值，可联合作为预测早期心肌毒性标志物。值得注意的是，传统中药因其副作用相对较小，临床效果确切等优势，在防治慈环类药物心脏毒性方面也具有显著优势。另一方面，代谢组学的系统研究与中医理论相一致，可能是体现中医整体理念的最佳途径9o其能清晰
7、阐明体内代谢产物变化，可能发现其多靶点、多功能的作用机制，并在阐述复杂中草药药理机制提出新的思考与见解1Oo例如，四逆汤通过恢复糖酵解、脂质代谢、柠檬酸循环和氨基酸代谢的不平衡，抵抗意环类药物的心脏毒性。黄茜多糖在传统中医学中被用作抗炎和抗氧化的草药处方，用于治疗心脏病11L近期研究显示，黄葭多糖通过调节鞘脂和甘油磷脂代谢来缓解阿霉素诱导的心肌病12o这些结果表明，鞘脂和甘油磷脂代谢可能是阿霉素心肌病的重要原因。在阿霉素诱导的心肌病大鼠中存在明显的心脏代谢紊乱，主要涉及脂质、氨基酸、维生素和能量代谢，但有研究发现丹红注射液可通过改善能量代谢和减轻氧化应激来发挥治疗作用13。黄酒多酚化合物也可明
8、显影响意环类药物改变的代谢物水平，导致花生四烯酸和亚油酸代谢降低，色氨酸代谢物水平升高，并通过调节肠道微生物群及相关代谢物防止慈环类药物的心脏毒性14o此外，最新研究表明，蒲公英可以通过改善心肌细胞形态、减少乳酸脱氢酶和肌酸激酶同工酶释放以及调整代谢生物标志物水平，减轻慈环类药物诱导的心脏毒性。然而，蒲公英却激活药物流出转运蛋白P-糖蛋白，促进意环类药物从细胞中流出并减少细胞内积累，降低其抗肿瘤活性，这一发现应值得警惕15O上述实验表明，传统中药在预防以及治疗慈环类药物心脏毒性方面具有巨大的应用潜力，应开展相关基础与临床实验进一步探索和验证。此外，大量的研究的表明，意环类药物所诱导的心脏毒性与
9、不平衡的胰岛素信号传导以及心脏胰岛素抵抗有一定的关系。当胰岛素刺激后，蛋白激酶B-Q磷酸化并阻断叉头框转录因子。亚族1(FOXOl)核转位，抑制B细胞淋巴瘤-2家族的促凋亡蛋白的表达。在生理条件下促生存刺激是由胰岛素通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B-通路抑制FOXO1活性诱导；在应激刺激后FOXOl在细胞核中易位并通过JUN氨基末端激酶依赖性机制诱导胰岛素通路的负反馈，从而降低胰岛素受体底物-1活性。最近研究表明，异常FOXOI激活是导致意环类药物诱导的心脏毒性的原因，并且其特定的药理学靶向已被证明可以改善心脏功能16-170总之，这些研究结果表明，对慈环类药物心脏毒性中心脏代谢调节机制的更好
10、理解，可能有助于新药理学靶点的鉴定以及预防意环类药物心脏毒性作用的新策略的开发。2烷化剂临床常用的烷化剂类药物包括环磷酰胺、异环磷酰胺和顺钳等。目前，环磷酰胺主要应用于肺癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、系统性红斑狼疮等疾病的治疗，其心脏毒性与剂量呈正相关。基于代谢组学等方法揭示，亚油酸代谢和甘油磷脂代谢中的代谢物可能与环磷酰胺诱导的心脏毒性有关，故而这些代谢物对于环磷酰胺引起心脏毒性具有一定预测价值。除此以外，当暴露于环磷酰胺的代谢物后，较高水平的碳水化合物和低水平的脂肪酸与单酰基甘油显著提示代谢性心脏改变18令人遗憾的是，基于代谢组学探索环磷酰胺心脏毒性标志物的研究较少，导致相关药物毒性机制尚不明确
11、以及缺乏更具特异性生物标志物指导临床诊疗。3抗代谢药物5-氟眠嚓陡属于一类常见引起心脏毒性的抗代谢化疗药物，临床应用于治疗乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌等肿瘤。5-氟服Il密陡导致的心脏毒性主要表现为心律失常、心包炎、HF等疾病。在5-氟眼瞎咤诱导早期心肌毒性中，左旋肉碱、19-羟基脱氧皮质酮等表现出较强特异性。其中左旋肉碱是脂肪酸代谢的桥梁物质，可将长链脂肪酸从线粒体膜外转运至膜内，促进脂肪酸在线粒体内进行氧化，参与三竣酸循环19O当机体的代谢物肉碱水平下降，说明机体的脂肪酸代谢发生异常，导致心脏供能不足，引起心脏功能发生异常。因此，补充适量肉碱类物质可能会一定程度缓解5-氟眼口密咤心脏毒性。此
12、外，肉碱类物质进一步为肿瘤心脏病患者早期心脏毒性监测提供可靠依据。4酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶参与多种肿瘤的发病机制。酪氨酸激酶抑制剂包括伊马替尼、索拉非尼、舒尼替尼等，其被证明通过利用这种激酶依赖性在癌症治疗中有效。索拉非尼可引发心血管毒性或肝功能衰竭，与LVEF降低风险显著增加相关。JenSen等20发现，接受索拉非尼治疗的小鼠,心脏和骨骼肌中的牛磺酸和亚牛磺酸代谢途径均受到影响,两者丰度显著降低。牛磺酸已被证明可调节抗氧化应激、蛋白质稳定、应激反应等。因此，对于索拉非尼引起的心肌损伤补充适量牛磺酸可能有助于减轻心脏损伤，提高肿瘤患者生存率。也有研究表明，氯沙坦可能对索拉非尼引起的心脏毒性
13、具有保护作用21o在动物体内测试激酶抑制剂的心脏毒性的研究中发现，舒尼替尼也具有心脏毒性。一项对使用舒尼替尼的临床试验的荟萃分析发现，接受靶向药物治疗的人群所面临HF风险明显增加。近期一项实验，在接受舒尼替尼治疗的小鼠心脏和骨骼肌中发现，长链欧米茄-3脂肪酸二十二碳六烯酸和花生四烯酸/二十碳五烯酸的水平显著降低，心脏中。-磷酸胆碱与6-羟基烟酸也显著降低，而经厄洛替尼治疗后的心脏中亚精胺水平增加2OO由此可见，。磷酸胆碱、6-羟基烟酸等物质与舒尼替尼引起心脏毒性关系较为密切，其水平的降低可能预示心脏的早期病变。5结局与展望目前，多种抗肿瘤药物均具有心血管毒副作用，临床上主要以抗癌药物相关的心功
14、能不全常见。放疗与化疗所致的心脏毒性问题日益凸显，已严重影响患者生存和预后。令人惊喜的是，我们通过借助代谢组学技术高通量、覆盖面广的优势，在心脏毒性的早期检测、诊断、治疗等方面具有光明的前途。然而，代谢组学在肿瘤心脏病研究方面存在着一些问题。（1）仍未定性的代谢物占绝对数量与可能的代谢物空间比较，公共可用的光谱库的尺寸较小，仍有很高百分比的峰未被识SU22;（2）代谢组学易受较多内外界潜在因素干扰，例如环境温度变化、体液酸碱度、药物干预、疾病等X3）代谢组学未对初筛生物标志物进行深度研究及功能验证X4）目前，代谢组学在肿瘤心脏病研究相对较少，如何将动物实验中具有显著差异代谢产物与临床研究结合等
15、方面缺乏可靠证据，因此，对于早期心脏毒性防治具有一定困难；（5）代谢组学在相关药物代谢通路的主要机制研究尚不透彻，缺乏为抗心脏毒性药物的开发提供坚实理论支撑。与此同时结合基因组学和蛋白质组学等技术，筛选并联合多种优质、稳定代谢产物，将为更好地理解放化疗诱导心脏毒性机制与实施精准医疗提供有效手段。综上所述，代谢组学技术的飞速发展，在肿瘤心脏病的基础研究、临床诊疗与药物研发表现出广阔的应用前景。基于代谢组学研究可以鉴定大量代谢物，并从全局角度揭示代谢物的变化，这将有助于解释一些潜在的机制。因而，利用靶向代谢组学技术针对特异性代谢物进行检测与分析，进而反应机体内部病理生理变化，探寻疾病早期特异性标志物，为临床疾病诊疗提供可靠依据。此外，心脏毒性药物导致外在表现难以准确监测，而代谢组学可对小分子代谢物精准分析，这将为临床用药提供精确指导与监控。参考文献(略)本文引用转载来源：张展,李建锋,张福,黄愿,李瑞珍,谢萍.代谢组学在肿瘤心脏病中诊断和治疗进展J.中华老年心脑血管病杂志,2023,25(04).
