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1、2023戊型肝炎病原学研究进展摘要戊型肝炎是由戊型肝炎病毒（HEV）引起的一种重要的人畜共患性传染病。该病主要由被污染的水或食物经粪口传播途径扩散，且可跨种属间传播。该病致病原HEV为肝炎病毒科成员，是单正链RNA病毒。其7.2kb基因组主要包含三个开放阅读框（ORF）:ORF1编码介导病毒复制和转录的非结构多聚蛋白;ORF2编码诱导中和抗体的衣壳蛋白和游离抗原；ORF3与ORF2部分重叠，编码参与病毒粒子形成和释放的多功能小蛋白。HEV具有独特的双重生命周期：以裸病毒粒子形式排入粪便，但以“准囊膜”粒子形式在血液中循环。两种病毒粒子以不同方式吸附、穿入宿主细胞，随后内化脱壳，进行基因组复制，
2、产生更多病毒粒子释放至胞外，介导病毒扩散传播。现对HEV的病毒粒子形态特征、基因组结构、编码蛋白及其功能进行论述，以期为该病的基础研究和综合防控提供理论基础。戊型肝炎病毒（KepatitisEvirus,HEV）是一种被公众严重忽视的对社会公共卫生及动物性食品安全构成严重威胁的人畜共患病毒L2。HEV主要通过粪-口途径实现病毒在宿主间传播。污染的水或肉制品中的病毒粒子被摄取进入肠道，而后通过未知机制突破肠道屏障转至血液，继而到达肝脏进行增殖扩散，造成急性肝炎（图1）。多项研究发现HEV也与神经元、肾脏疾病以及胰腺炎等肝外表现相关。当前，尚无针对HEV的特异性治疗方法。虽然利巴韦林常用于治疗某些
3、慢性HEV感染患者，但其相关不良作用和病毒耐药性限制了其广泛应用。因此，深入了解HEV的病原特征和感染周期可对HEV特异性抗病毒药物及新型疫苗的开发提供理论基础。本文对戊型肝炎病原学的相关研究进行概述，以期为该病的防控提供借鉴。图1戊型肝炎病毒和“准囊膜”戊型肝炎病毒体外传播途径一病毒的种属分类和宿主范围HEV为肝炎病毒科(Hepeviridae)成员。肝炎病毒科包含正肝病毒属(Orthohepevirus)和鱼肝病毒属(Piscihepevirus)o鱼肝病毒属仅含切喉鳄鱼病毒。正肝病毒属可分为AD种。A种包含8种不同的HEV基因型(HEV18型)，其中基因1、2、3、4和7型HEV可感染人
4、，且HEV-1和HEV-2仅感染人类。HEV-3和HEV-4为人畜共患基因型。其中，HEV-3的感染宿主包含人、猪、野猪、山羊、宽吻海豚和家兔。HEV-4的感染宿主包括人、猪、牛和绵羊，是目前我国主要流行的基因型。HEV-5和HEV-6仅在日本野猪中发现，是否可以感染人尚不明确。HEV-7感染单峰骆驼，也可感染人类。HEV-8仅在中国的双峰骆驼中被发现。B种主要感染鸟类，以感染鸡为主；C种的感染宿主有鼠类、亚洲麝香的、雪貂、猫鼬等；D种目前仅在蝙蝠中发现。二.病毒编码蛋白及其功能HEV基因组大小约为6.6kb7.2kb,由5-7-甲基鸟昔“帽子”结构，26个核苜酸组成的5,-UTR(非编码区)
5、，3个开放阅读框(OPenreadingframes,ORFs)13,3,-UTR和PolyA尾等组成(图2)。7*GapPOlyA()gMvvvwwvvwwvwwWWVVvwvwwwvwwwvvwwwvwvwwvvwwwvwwvwwwaw/Aaaaaaaaaaaaaa5utrGenomlcRNA7.2Kb*GcapyUTRpoyAIWWVWVWVWWVMTAAAAAAAAAAAAAASubQenomicRNA2.2KbRNAockgmgsignalslRESktomJunctionregionCRE3*CRE5*UTRVifTDmaXOy.w?.n叩3uw三mmsmmmhoju,wMMYPC
6、PHVRXHalMRPSSMPOH:HMMHRF3PxxPmoaf图2戊型肝炎病毒墓内fft结构1.0RF1蛋白功能：0RF1非结构蛋白由HEV的全长基因组RNA编码生成，含1693个氨基酸,分7个功能结构域：甲基转移酶(methyltransferase,Met)、Y结构域(Ydomain)、木瓜蛋白酶样半胱氨酸蛋白酶(papain-likecysteineprotease,PCP)、超变区(hypervariableregion,HVR)或富脯氨酸区(prolinerichdomain,PRR)、X结构域(Xdomain,宏结构域)、解旋酶(helicase,Hel)和RNA依赖性RNA聚
7、合酶(RNA-dependentRNApolymerase,RdRp)oORF1蛋白是介导病毒复制4,5和转录的非结构多聚蛋白,与HEV的免疫逃避相关6,同时与HEV的宿主趋向性相关。2.ORF2蛋白功能:HEV亚基因组双顺反子mRNA通过核糖体遗漏扫描机制分别编码至少3种蛋白：衣壳蛋白、游离抗原、ORF3蛋白8。衣壳蛋白(0RF2capsid,0RF2C建病毒粒子的主要结构蛋白0RF2C可自组装成病毒样颗粒(virus-likeparticles,VLPs),同时能结合宿主细胞介导病毒粒子吸附和穿入9。T=1VLP的衣壳单体包含3个结构域：S结构域(shelldomain,S)、M结构域(m
8、iddledomain,M)和P结构域(protrudingdomain,M)。S、M结构域与衣壳蛋白和宿主细胞相互作用相关10。此外，戊型肝炎疫苗(HecoIin(三)中的免疫原p239(368-606氨基酸残基)覆盖部分M结构域和全部P结构域，包含HEV功能性免疫表位11,表明M和P结构域具有免疫原性。ORF2C还可引发中和抗体介导病毒的免疫逃避12,可通过抑制宿主免疫反应和细胞凋亡过程13,促进病毒在肝细胞内复制和存活。除0RF2C之外，0RF2可通过核糖体遗漏扫描机制编码分泌型游离抗原(secreted0RF2antigen,0RF2S)00RF2S主要以糖基化的二聚体形式分泌到细胞外
9、。0RF2S与0RF2C存在大量抗原重叠，其包含大部分中和表位（C2、C5和C6）,可抑制抗体介导的对HEV的中和作用。但0RF2S缺失了与细胞受体结合的表位（C3和C4）,不能与宿主受体结合，也不与0RF2C竞争宿主受体，同时不阻断HEV结合及进入细胞14。0RF2S的发现为HEV的生命周期和免疫逃避机制提供了新的认识。另外，0RF2S大量分泌到血清和尿液中，可作为游离抗原，用于HEV感染的诊断。尿液中0RF2S出现时间比病毒血症和抗原血症早，持续时间更长，诊断敏感性高于血清，且与粪便RNA具有良好的一致性，可作为诊断HEV当前感染的敏感且可靠的标志物150RF2S游离抗原的发现加深了我们对
10、HEV生命周期的认识，加速了HEV诊断方法的创新和改进。3.ORF3蛋白功能:0RF3蛋白由HEV亚基因组RNA翻译而来QRF3蛋白氨基末端有两个高度疏水的结构域D1和D2,竣基末端有两个富含脯氨酸的结构域（Pl和P2）。0RF3蛋白的主要功能如下：首先，0RF3蛋白可挟持细胞内吞体分选转运系统(endosomalsortingcomplexrequiredfortransportxESCRT)介导病毒释放。0RF3蛋白的PSAP基序(presenilin-associatedprotein,PSAP)可结合ESCRT的肿瘤易感基因101蛋白(tumorsusceptibilitygene10
11、1proteinzTSG101),介导病毒释放至细胞培养上清液16。0RF3蛋白与TSGlOl蛋白的结合位点具有作为干预靶点研发抗HEV药物的巨大潜力。其次，0RF3蛋白具有离子通道蛋白活性，可促进病毒释放。其在内质网(endoplasmicreticulum,ER)衍生的膜内形成多聚复合物,起到离子通道作用。同时0RF3蛋白能促进质膜的离子通透性，破坏跨质膜的电化学梯度以刺激病毒出芽至多泡体(multivesicularbody,MVB)17z进而促进病毒释放。ORF3蛋白离子通道活性可成为抗病毒药物开发的备选要素。再者，ORF3蛋白可调控细胞信号通路，为病毒复制提供有益的细胞微环境。ORF
12、3蛋白可活化细胞外信号调节激酶(extracellularregulatedproteinkinases,ERK)或抑制信号接头蛋白CIN85(SH3domain-containingkinase-bindingprotein1zCIN85)的泛素化，从而促进感染细胞的存活，有利于病毒复制18。另外，ORF3蛋白抑制天然免疫应答，介导HEV逃避机体免疫。ORF3蛋白可抑制信号转导子与转录激活子(JanUSkinase-signaltransducerandactivatoroftranscriptionzJAK/STAT)信号通路9,从而抑制细胞的天然免疫应答。ORF3蛋白还可激活抗病毒信号通
13、路，诱导干扰素(IFN-)产生20。0RF3蛋白是一种多功能磷酸化小蛋白，可促进HEV病毒粒子释放，参与eHEV的囊膜形成，同时能调节宿主先天免疫反应和信号传导，介导病毒免疫逃避，且ORF3可能与HEV宿主趋向性以及跨物种传播相关21,可作为潜在的药物作用靶点，但其具体的作用机制仍需进一步研究。4.ORF4蛋白功能:0RF4蛋白是在ER应激下由非典型内部核糖体进入位点(internalribosomeentrysiteJRES)介导翻译，仅在HEV-1毒株中发现22。0RF4可与RdRp.HekX蛋白相互作用形成病毒复制复合体，增强病毒复制。其高度失调的内源性紊乱蛋白(intrinsicdis
14、orderedproteins,IDP),可通过蛋白质-蛋白质相互作用(protein-proteininteractions,PPIs)参与细胞信号转导过程23。IDPs在识别、调控、信号转导和PPIs网络控制等方面发挥重要作用，被认为是HEV药物的潜在靶点，因此0RF4蛋白可作为抗HEV感染药物研究的关注点。=病毒的形态学特征及生命周期HEV自1980年被发现以来，一直被界定为无囊膜病毒。作者课题组及其他课题组最新发现：存在于粪便中的HEV病毒粒子以无囊膜形式存在；而游离于血清中的病毒粒子表面则有脂膜包被，但其与传统意义上囊膜病毒不同，其脂膜表面不展示任何病毒纤突或抗原蛋白，据此作者课题组
15、将其命名为“准囊膜”戊型肝炎病毒（quasi-envelopedHEV,eHEV）10z24o1 .无囊膜病毒粒子（HEV）形态学特征：HEV存在于粪便和胆汁中，是直径约为27nm的二十面体、无囊膜球形病毒粒子。HEV病毒粒子仅包含ORF2Cz大部分粪便中的HEV颗粒可被感染患者的血清直接捕获,表明衣壳是主要的免疫原性蛋白2oHEV对外界环境的抵抗力很强，能稳定存在于粪便或被污染的食物中25,这一特性为HEV在自然宿主间的传播提供了优势。2 .准囊膜病毒粒子（eHEV）形态学特征：eHEV可在血液和培养液中循环，其直径约为40nm26（图3）。与HEV不同的是,eHEV包含ORF2C和ORF3
16、蛋白其蛋白被脂膜包裹，不能被相应的特异性抗体有效捕获!26。此外，eHEV表面包含外泌体相关蛋白磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine,PS）,可使病毒粒子附着于宿主细胞26。再者，eHEV在组装和排出时可劫持宿主膜，使其可能在宿主血液中循环，介导中和抗体，逃避宿主免疫27。值得注意的是，与HEV相比，eHEV的传染性较低28,29,可能由于eHEV与靶细胞结合能力较低导致。有研究指出eHEV颗粒介导病毒在肝脏中的传播，及与HEV的肝外表现相关30。注：HEVr戊型肝炎病 A：从未想染的细胞，B JIEV感染的PLCzPRFsam培希上清液中饨化的外泌体的透射电Ift图像.负染.1
17、()Onnha 从HEV感染细胞的培养上清液中纯化的外港体中发现的病毒样颖料的高倍放大图像.50nm图3外泌体和准It典戊型肝炎病律粒/电摊图a3 .病毒生命周期：HEV主要通过粪-口途径传播。在摄入病毒粒子后，HEV通过肠道进入血液循环。HEV随着血流，被运输至其主要的目标器官肝脏，并在肝细胞内繁殖。大部分新合成的子代病毒粒子通过感染肝细胞的顶端释放到胆小管，进入胆道，其脂膜被胆囊中的胆汁降解，最后，以HEV形式随粪便排出。另外，少量病毒粒子从肝细胞基底外侧以eHEV形式释放进入窦性血并重新进入循环系统28。这种双重生活方式具有独特优势。首先，新生成的病毒粒子依赖外泌体或其他小胞外囊泡(sm
18、allextracellularvesicles,EVs)进行非裂解释放，使得HEV可在不直接损伤肝细胞的情况下建立有效感染，干扰了宿主免疫系统的预警。其次，脂膜完全覆盖病毒粒子，该伪装策略可使病毒抗原逃避宿主免疫系统识别，增加了感染的隐匿性，使得病毒的传播更为有效。再者，病毒粒子从细胞中释放并随粪便排出后，脱离脂膜包裹，该特性赋予了病毒粒子极高的物理稳定性，为其在环境中存活以及在不同物种间传播提供了便利机会。(1)吸附和穿入：HEV和eHEV通过不同的机制进入宿主细胞26,27。HEV的衣壳蛋白含有一个潜在的受体结合位点，具有多糖结合活性，可与位于基底外侧膜上的细胞表面脱唾液酸糖蛋白受体1/
19、2(asialoglycoproteinreceptorzASGPR12)的胞外结构域相互作用，介导病毒粒子进入细胞31。其次，HEV可与潜在的附着/进入因子整合素3(integrinalpha3,G3)直接相互作用，附着于细胞表面32。然而eHEV的膜表面不存在病毒蛋白，但其表面的PS可能作为潜在的附着因子与细胞表面的T细胞免疫球蛋白黏蛋白结构域I(Tcellimmunoglobulinmucindomain1,TIM-1)结合,使eHEV附着于细胞33。但是eHEV对细胞的附着效率较HEV低，进入细胞的速度慢，且eHEV进入细胞需要核内体的酸化作用28。(2)内化和脱壳：与细胞受体结合后，
20、HEV和eHEV均通过网格蛋白和动力蛋白途径实现内化、脱壳释放基因组，但已有研究显示两种病毒粒子在不同时间点发生脱壳32。其中，HEV衣壳可直接与热休克蛋白(heatshockprotein90zHSP90)结合,介导进入细胞的病毒粒子转运至核内体，再运输到溶酶体进行脱壳。而eHEV的脱壳时间较晚，其包膜上可能存在特定的能使其靶向至溶酶体的信号，且其内化涉及Rab5、Rab7两种GTP酶将其从早期核内体转运至晚期核内体，再到溶酶体内降解包膜28。该包膜降解过程同时需要溶酶体中相关酶的参与，如溶酶体酸性脂肪酶(Iysosomalacidlipase,LAL)水解溶酶体内的胆固醇酯和甘油三酯34,
21、或者通过细胞内胆固醇转运蛋白1(niemann-pickC1protein,NPC1)将胆固醇从包膜中清除28,32。(3)病毒基因组复制和翻译：ER可能是HEV复制的核心细胞器。HEV在ER膜或由ER衍生膜组成的囊泡上形成复制复合体。脱壳后ORFl蛋白立即从基因组转译产生RdRp用于病毒RNA合成。ER相关蛋白与HEV编码蛋白相互作用，可调节感染后的病毒复制过程。如寡糖转移酶(OligOSaCCharyltransferase,OST)复合物,可驱动糖基基团附着于新生的0RF2S蛋白上,进行糖基化修饰35。折叠和糖基化的0RF2S包装后进入被膜蛋白复合物II(coatproteincompl
22、exIIlCOP11)包被的囊泡，再高效分泌。(4)组装和释放：HEV的组装和释放过程尚未研究清楚。有研究认为衣壳蛋白的氨基末端结构域通过与假定的RNA包装信号结合来包装病毒基因组36。eHEV的衣壳出芽进入MVBs,然后通过外泌体样释放途径释放病毒颗粒。该过程依赖于0RF3的PSAP结构域与TSG101蛋白相互作用，促进HEV的衣壳萌芽进入MVBso当MVBs与质膜融合时，MVBs中被包裹的eHEV通过外泌体途径从细胞中排出37。0RF3还可作为病毒孔蛋白，在ER衍生的膜内形成多聚复合物，起到离子通道作用，促进病毒粒子释放17。四.讨论戊型肝炎感染可引起急性或暴发性肝炎，并在免疫功能低下的宿
23、主或器官移植患者中引发慢性肝炎。此外，HEV还存在许多肝外表现，成为引发关注的公共卫生问题。HEV存在两种形式的病毒粒子，病毒与宿主的相互作用较为独特。缓慢的病毒复制动力学和苛刻的生长条件，以及病毒有效的细胞培养系统的缺乏，使我们对其形态结构和生命周期的理解存在许多空白。近年来，HEV感染模型的建立以及病毒三维结构的观测使得HEV的相关研究取得了重大进展。但HEV生命周期中的详细过程和发病机制仍未研究清楚，如ORFl非结构多聚蛋白的处理，多种形式0RF2蛋白的作用，0RF3蛋白的潜在功能以及新发现的0RF4蛋白的功能，宿主-病毒相互作用，HEV的慢性持续感染和肝外表现以及决定跨物种感染的病毒和
24、宿主因素等。了解戊型肝炎的病原学特征、生命周期以及与宿主的相互作用，可以帮助我们更好地了解HEV的感染过程，并进一步发现新的诊断、治疗策略和抗病毒药物靶点以及疫苗研发方案。参考文献1WorldHealthOrganization.2020.HepatitisE:factsheets.2曹学义，马学众，刘玉璋.新疆南部地区肠道传播的非甲非乙型肝炎的流行病学研究J.中国公共卫生学报，1989,8(4):193-199.3YueNzWangQlZhengM,etal.PrevalenceofhepatitisEvirusinfectionamongpeopleandswineinmainlandCh
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