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1、2023脑皮质层状坏死的研究进展脑皮质层状坏死(corticallaminarnecrosis,CLN)在神经病学上表现为一个或多个脑皮质出现坏死，多为局灶性或者弥漫性坏死，包括受累区域的神经元、神经胶质和血管的坏死。花边征是其典型MRI表现。文中主要对CLN的临床疾病及发病机制等方面进行综述，以期提高对CLN的认识和诊治水平。01、引发CLN的常见病因临床上，CLN常见于：脑卒中、脑外伤、缺氧性脑病、低血糖脑病、肝性脑病及渗透脱髓鞘综合征等代谢性脑病；狼疮脑病、免疫抑制药相关性脑病等免疫性脑病；克雅病、病毒性脑炎及脑膜炎等感染性脑病；放射性脑病、偏头痛性脑梗死、癫痫持续状态、韦尼克脑病、慢性
2、乙醇中毒，等。以上疾病所致CLN在国内外文献中多有报道，但有文献报道罕见病例也可导致CLNo1.1硬膜下血肿Akiyama等发现1例3个月大的患儿，双侧硬膜下血肿导致颅内压严重升高，表现为食欲减退、发热、间歇性癫痫发作1周。最初的头颅CT显示双侧硬膜下积液，采用钻孔引流术控制颅内压升高治疗，第26天MRT1WI显示弥漫性线状高信号灶，提示出现CLNo1.2肾上腺危象Saito等报道1例6岁的先天性肾上腺功能异常的女性患儿，在肾上腺危象期间出现癫痫发作及昏迷。MR弥散加权成像上，最初显示出现脑水肿和额顶叶皮质的高信号改变。入院第4天脑水肿加重，第14天头颅CT发现双侧额叶上方出现低密度区。入院后
3、1-2个月随访MRIT2WI和FIair显示延伸至皮质深部的高信号改变,TlWl上呈线性高信号改变,主要表现在皮质浅层,以额叶为主。1.3登革热病Garg等研究发现1例15岁男性患儿，表现为：发热、头痛及感觉异常，持续12d,无局灶性神经功能缺损。实验室检查显示白细胞减少和血小板减少明显。登革热病毒IgM抗体在血清和脑脊液中均呈阳性。1.4 Balint综合征Sugiura等报告1例51岁重度酗酒男性Balint综合征患者，表现为眼球随意运动消失，眼动失调与视觉注意障碍，但保存自发性与反射性眼球运动，伴言语困难、失写、意念运动性失用症状。1.5 婴幼儿严重肌阵挛性癫痫Sakakibara等报告
4、1例2岁女性患儿，自婴儿期出现反复发热或癫痫发作，长时间惊厥和眼睑、四肢肌阵挛，并发展为强直阵挛性发作，抗癫痫药物难以控制。1岁4个月时，患儿感染轮状病毒，出现癫痫持续状态伴右侧肢体持续痉挛。头颅MRI示左侧大脑水肿，随后出现CLN病变，左侧大脑半球进行性萎缩。5个月后表现为右侧肢体偏瘫和轻度智力障碍，并出现全身、眼睑肌阵挛和热水性癫痫。16Marchiafva-bignami病（MBD）Namekawa等报告1例56岁的男子慢性乙醇中毒导致MBD,是一种罕见的乙醇相关疾病，以脱髓鞘和月并脏体坏死为特征，患者入院时昏迷，但无局灶或偏侧神经体征，MRl示月并脏体病变和双额叶线性皮质病变。1.7线
5、粒体肌病、脑病、乳酸酸中毒和脑卒中样发作(mitochondrialencephalopathy,Iacticacidosis,andstroke-likeepisodes,MELAS)Souza报告1例16岁的女性MELAS患儿，表现为急性发作性四肢瘫伴尿失禁。7岁起开始出现癫痫发作，3年前出现癫痫持续状态。无明显家族史。入院后2d,出现难治性癫痫持续状态。神经影像学检查示，颅脑、颈椎和胸椎脊髓水平分别出现CLN和纵向广泛横断脊髓炎(longitudinallyextensivetransversemyelitis,LETM)o肌肉活检提示：肌膜下线粒体增生，纤维呈不规则红色。基因检测证实M
6、TTL1基因m.A3243G突变,可确诊为MELASoLETM在MELAS发生中极为罕见。MELAS以反复脑卒中、癫痫、偏头痛为特征，其发病机制为氧化磷酸化障碍和ATP利用受限，神经元兴奋性增高，能量需求增加并加重能量需求与ATP利用之间的失衡，从而引起易感神经元的缺失。1.8海洛因鼻内摄取Benoilid等报告1例33岁男性在第1次吸食海洛因48h后出现失忆，MRI显示左侧海马出现CLN,这是第1次被描述CLN作为鼻内摄取海洛因后的并发症。虽然致病机制仍不确定，但此病例提供了1个非常具体的MRl显示损伤模式，并强调了海洛因鼻内摄取诱发神经并发症的风险。1.9新型严重急性呼吸综合征冠状病毒2型
7、(SARS-CoV-2)Akcay等报告2例9岁患儿感染SARS-CoV-2后出现急性播散性脑脊髓炎，癫痫和脑病是主要的中枢神经系统症状。在发病1周内进行的脑脊液分析没有证据表明感染，包括抗体和聚合酶链反应，随后接受甲泼尼龙治疗和血浆交换治疗。其中1例在头颅MRl中出现CLN,血浆置换后临床表现明显改善;入院2周后血清SARS-CoV-2抗体呈阳性，第55天脑脊液SARS-CoV-2抗体阳性。2例病例发生的急性播散性脑脊髓炎是SARS-CoV-2感染后的并发症（图5-8）。图69岁男性患儿SARSCoV2型感染第9天的头颅MRl检查Fig6CranialMRIexaminationofa9-y
8、ear-oldmaleatday9注：病变继续在液体衰减反转恢复序列(A和B),TlW序列(C)发生与层状坏死兼容的皮质线性高强度；弥散加权序列(D)中限制消失，给药(E和F)后额顶叶区域继续增强，这些区域开始出现坏死图79岁男性患儿第20天的头颅MRl检查Fig7CranialMRlexaminationofa9-ycar-oldmaleatday20注：两个额顶叶区域均有明显的坏死区域(AF)02、CLN发病机制CLN主要有血管分布和异感选择两种发病机制。前者认为在解剖学上皮质血管易受缺血缺氧性病变的影响，且在病理上的层状分布符合大脑皮质的毛细血管分布形式，毛细血管的形态异常或功能失调影响
9、神经组织的供血和供氧；后者认为位于不同区域灰质的不同类型神经元有着不同的化学结构、受体和神经递质等，对缺血缺氧、氧化应激反应、兴奋性氨基酸毒性、血脑屏障破坏及神经炎症反应等因素的耐受和反应不同，且灰质的耐受性明显不如白质，尤其是灰质第In层最易受影响，损伤在脑沟的两侧和底部的皮质要重于脑回表面的皮质。2.1血管分布机制当缺血缺氧发生时，动脉血管的远心端供血区域最易发生供血不足，尤其是末梢供血的皮质交界区脑组织，主要在皮质，多累及额顶交界区或顶枕题交界区及皮质下，其典型病灶呈楔形或平行于皮质的条带状。颈内动脉、椎动脉等大动脉之间存在颅底动脉环，大脑前动脉、大脑中动脉终末支之间有部分吻合，当发生缺
10、血性病变时其缺血范围可小于其血管供应区，而皮质穿支等小动脉很少有吻合支，所以当缺血发生时皮质受损往往更严重。国内学者将皮质动脉按照血管分支的分布范围及走行方向分成皮质浅动脉、皮质中动脉、皮质深动脉、皮质髓质动脉和髓质皮质动脉等。国外学者研究发现大脑皮质内的微血管密度明显高于髓质内的微血管密度，皮质内不同层次毛细血管密度排列顺序为：IVII11IV-VbI层。有专家认为皮质内神经元数目、突触量的多少、皮质内耗氧量的多少及新陈代谢状态等决定了毛细血管密度的高低。2.2异感选择机制2.2.1缺血缺氧损害正常成人的脑重量仅为体重的2%-3%,但其耗氧量则占全身耗氧量的20%-30%,占心输出量的15%
11、-20%脑组织不能进行糖的无氧酵解且不能储存能量，其能量主要来源于糖的有氧代谢，因此脑组织对缺血缺氧损害十分敏感。当缺血缺氧4-5min时某些特定的易损神经元即可出现不可逆性损伤或死亡；缺血缺氧10-2Omin大脑皮质便会出现广泛的选择性神经元坏死。大脑皮质是覆盖在大脑半球表面的灰质，其深部是髓质，内含基底节。大脑表面的沟回使皮质的表面积得到扩大。组织学上一般将大脑皮质分为6层，由外向内依次为分子层、外颗粒层、锥体细胞层、内颗粒层、节细胞层和多形层。大脑皮质的神经元类型分为锥体细胞和非锥体细胞两大类。通常脑组织内灰质的血流量高于白质，按血液供应多少分别为：大脑皮质、基底核、小脑皮质。不同类细胞
12、对缺血缺氧敏感性由高至低依次为：神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞、内皮细胞。神经元中又以大脑皮质第III、V、Vl层和海马锥体细胞及小脑蒲肯野细胞最为敏感。2.2.2氧化应激反应氧自由基(oxygenfreeradicalzOFR)是细胞内有氧代谢产生的一类活性基团，包括超氧阴离子、羟自由基、一氧化氮自由基、脂质过氧化物自由基等,也称活性氧旗reactiveoxygenspecieszROS)o氧化应激(OXidatiVestress,OS)是自由基在体内产生的一种负面作用，指体内氧化与抗氧化之间倾向于氧化作用的一种状态，从而引起中性粒细胞炎性浸润、蛋白酶分泌增加、产生大量氧化中间产物，造成
13、神经元损伤及神经功能损害。正常情况下，ROS能被有效清除，但在缺血缺氧发生时，ROS的产生远远超过自身内源性抗氧化系统的清除能力，同时由于缺血缺氧的存在，清除作用也会减弱，导致了过量的氧自由基的产生。研究发现自由基主要攻击皮质内灰质的神经元等富含脂质的脑细胞。主要机制包括：细胞膜、细胞器膜的不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应、磷脂被破坏降解而变性；神经元的各种生物酶丧失活性或转化为有害神经元的酶；线粒体破坏失去功能；自由基引发脂质过氧化造成细胞成分间的交联，使整个神经元丧失功能；细胞膜对Ca2+、Na+通透性增加，神经元发生毒性水肿和兴奋性递质释放。2.3兴奋性氨基酸(excitatoryamin
14、oacidszEAA)毒性EAA是中枢神经系统的兴奋性神经递质，可对神经元的结构和功能产生长期影响，包括谷氨酸、天冬氨酸。谷氨酸是中枢神经系统分布最广、含量最高、作用最强的兴奋性神经递质。缺血、缺氧、中毒及创伤等可引起中枢神经系统的EAA过度兴奋。谷氨酸受体分为NMDA受体、非NMDA受体及代谢型谷氨酸受体，NMDA受体在大脑皮质及海马分布最密集。激活NMDA受体可渗透Ca2+,导致神经元减少和某些神经变性疾病。绝大多数的神经系统疾病的病因及发病机制均不明确，但EAA毒性可促使神经元死亡，并参与了多种神经系统疾病的发生。2.4血脑屏障破坏血脑屏障的结构与功能损伤可引起血管源性脑水肿，脑水肿引起
15、局部颅内压增高，从而导致脑血流量减少，加重脑细胞坏死和脑组织缺血缺氧，进一步加重血脑屏障的破坏。紧密连接相关蛋白是组成紧密连接的主要结构蛋白，在维持血脑屏障功能中起重要作用。血脑屏障较轻的破坏与细胞通路相关，而严重的破坏则是由紧密连接密封的细胞破坏所介导，导致细胞内水肿，主要发生在消耗能量和缺乏血液供应的灰质。2.5神经炎症反应当神经元受损时释放的趋化因子可募集中枢免疫细胞并分泌促炎细胞因子，促进小胶质细胞向M1表型分化、炎性细胞产生炎性细胞因子大量增加、增加下游信号分子表达，炎症反应及炎症轴形成，急性期炎症因子产生增加导致血脑屏障破坏、加重脑水肿和细胞凋亡。通常血脑屏障可保护大脑皮质不受外周免疫反应的影响，但血脑屏障破坏后血源性炎症因子可以进入脑内并刺激胶质细胞，进而引起神经炎症反应，比如系统性红斑狼疮导致免疫系统攻击人体的组织和器官，促使体内的白细胞释放1型干扰素,通过结合不同组织中的受体，从而触发一系列免疫活动。国外研究发现足够数量的1型干扰素可穿过血脑屏障，发动小胶质细胞攻击大脑的神经元突触，导致突触在额叶皮质中丢失。03总结CLN的致病原因复杂，临床表现多样，无明确的诊断标准，近年来的个案报道逐渐增多，但很少有综合性的病例系列研究。今后希冀有更多的临床、影像学和基础研究问世，提高临床医生对CLN的认识和理解。
