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1、2023肺部多发结节的诊断和治疗肺癌在全球范围内仍然是恶性肿瘤相关死亡的首要因素。多项研究均证实,应用低剂量螺旋CT(IoWdosecomputedtomography,LDCT)筛查可显著降低肺癌高危人群的死亡率口2引。LDCT的应用使越来越多肺部结节在筛查中被发现，由上海市胸科医院发起的一项纳入6717例中国患者的随机对照研究显示，LDCT导致早期肺癌检出率增加了74.1%4z其中,肺部多发结节因其特殊性及复杂性而受到关注。多发肺结节是指肺内存在2个或以上长径均3cm的类圆形或不规则形病灶，影像学上常表现为若干个含磨玻璃影的结节。根据结节内是否含有实性成分，将其分为纯磨玻璃结节(PUreg
2、round-grassnodule,PGGN)、混合密度磨玻璃结节(mixedgroundglassnodule,mGGN)和纯实性结节；pGGN在纵隔窗上完全消失,mGGN在纵隔窗上部分显影，而纯实性结节在纵隔窗上完全显影。磨玻璃样表现的恶性结节病理大多为腺癌，多数pGGN的病理性质是非典型腺瘤性增生(atypicaladenomatoushyperplasia,AAH)和原位腺癌(adenocarcinomainsitu,AIS),而mGGN多为微浸润腺癌(minimallyinvasiveadenocarcinoma,MIA)或AISo根据结节的性质，可分为良性和恶性，其中良性病因包括感
3、染性病变、结节病、机化性肺炎、肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯组织细胞增生症、淀粉样变性等；而恶性病因以多原发肺癌(multipleprimarylungcancerzMPLC)为主，其中以腺癌最多见,可表现为多发pGGN或mGGN,其次为恶性肿瘤肺内转移，较少见病因包括淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、血管肉瘤等。1975年Martini-Melamed首次提出MPLC的概念。2007年美国胸科医师协会（AmeriCanCollegeofChestPhysicians,ACCP）加入了肿瘤卫星灶的概念，将MPLC定义为：（1）不同组织学类型或不同分子遗传特征，且无N2、N3和远处转移；（2）相同组织学类型
4、，但位于不同肺叶或病灶出现时间间隔4年；而肿瘤卫星灶定义为：（1）相同组织类型；（2）病灶位于同一肺叶，无远处转移5。2016年国际肺癌研究协会提出了更多支持多原发病灶的证据，包括肿瘤具有不同的影像表现或代谢摄取、不同的生物标记（驱动基因突变）、不同的生长速率（在有较早影像可供比对的基础上）、无淋巴结或全身转移。而比较基因组杂交技术显示病灶之间具有完全相同的断点支持肿瘤为同一起源6。由此可见，MPLC属于多发结节中的一部分，MPLC属于病理学诊断，而多发结节属于影像学诊断。我们在临床实践工作中发现，最为常见的是偶然的一次CT常规体检发现肺内存在2个及以上、3cm.以磨玻璃表现为主的多发结节，经
5、影像科、呼吸内科、肿瘤内科等多学科会诊，排除肺内转移和良性结节，鉴于此类多发结节在临床处置上仍然缺乏统一的诊疗规范，本文将从评估、手术和非手术治疗、随访的角度进行述评。一、肺部多发结节的评估多发结节需要针对每个结节的危险度进行评估。上海市胸科医院为此专门成立了由胸外科、呼吸内科、放射科和放疗科专家组成的多学科诊疗团队（multipledisciplinaryteam,MDT）对多发结节的危险度逐一进行甄别鉴定。目前国际上参照ACCP指南对单个结节的恶性风险进行评估,即综合临床特征（年龄、吸烟量、肿瘤病史等）、正电子发射计算机断层扫描（positronemissiontomography/com
6、putedtomography,PET-CT）结果、活检结果、CT随访来进行危险度（低、中、高）评判。但临床实践中，对磨玻璃病灶应用以上标准判断恶性风险的准确性较低，通常采用CT影像学判断其性质。另外，PET-CT对于实性成分8mm的结节和横膈附近小结节灵敏度低，仅作为风险评估的一个参考因素。一项纳入73例多灶性pGGN中国患者的研究显示，筛查PET-CT和（或）头颅增强MRI对多发PGGN患者无显著增益。因此，我们的MDT更多采用临床特征、CT影像学参数和随访过程的变化来综合判断结节的危险度。薄层CT（层厚0.6251.25mm建议进行三维重建）或者高分辨率CT（层厚0.61.25mm,管电
7、压120kVp,扫描矩阵512x512）以及对靶病灶的扫描是诊断过程中必不可少的第一步骤8,9。一项前瞻性多中心临床研究（NCTO4165759）纳入了620例磨玻璃型肺癌患者，结果显示，胸部高分辨CT联合靶病灶扫描在预测磨玻璃型肺腺癌（尤其是1Cm和2cm病灶）病理浸润程度中有一定的诊断价值，其准确度、灵敏度和特异度分别为83%、82.7%和83.1%10.靶病灶扫描后将会获得CT值和病灶大小等参数，CT值对于判断结节性质有很大的作用。一项对pGGN的回顾性研究显示，薄层CT上测量的病灶最大CT值有助于区分浸润性病变(MIA、浸润性腺癌)和浸润前病变(AAH、AIS),前者的平均CT值为(-
8、216125)HU,后者为(-404113)HU,P0.01),并提出-300HU可作为区分浸润性和浸润前病变的截断值，其诊断敏感度和特异度分别为83%和88%11。另一项纳入494例IA期周围型肺腺癌患者的回顾性研究表明,非浸润病灶的平均CT值为(-643.69.4)HU,而浸润性病灶为(-365.911.4)H,二者差异有统计学意义(P25%,局部CT值高于-450HU,病灶内部密度不均；（3）病灶内有血管穿过，或出现空泡征、胸膜凹陷征等；（4）以囊腔样结构为主,出现囊壁毛糙、不规则增厚；随访过程中进行性增大、密度增加。而边界不清、分布弥漫、随访过程中病灶曾缩小、位置游走变化或有纵隔淋巴结
9、钙化的病灶则考虑良性的可能性更高。评估为高危的病灶需观察后续随访时病灶的生长速度和形态变化，择期进行临床干预。二、肺部多发结节的外科手术治疗当评估高危结节需要临床干预治疗时，外科手术为首选方式。术前应进行常规评估，包括有无纵隔淋巴结和全身转移。应根据PET-CT或超声支气管镜评估纵隔淋巴结情况，若N2淋巴结阳性则不推荐手术治疗；当N2淋巴结阴性时，则根据患者病灶位置、心肺功能及体力状况决定手术方案，优先处理主病灶。有研究证实MPLC经手术治疗有较好的预后。有研究纳入142例多处病灶手术切除后的MPLC患者，总体5年无复发生存(recurrence-freesurvival,RFS)率为73.9
10、%,5年生存率为83%,其中多发亚实性病灶(包括pGGN和mGGN)患者5年生存率达到100%19一篇比较双原发肺癌与单原发肺癌的回顾性研究显示，双原发肺癌病灶组织学分型为I期的患者数量和TNM分期分为I期的患者数量均显著多于单原发肺癌(P0.5的可疑非小细胞肺癌患者,结果显示，肺段切除组的患者5年生存率(94.3%)高于肺叶切除组(91.1%,P=0.0082),5年RFS率差异无统计学意义但肺段切除组术后的局部复发率(10.5%)高于肺叶切除组(5.4%,P=0.0018)30o一项研究纳入97例接受多个病灶切除的MPLC患者，结果显示,亚肺叶联合亚肺叶切除相比肺叶切除联合肺叶/亚肺叶切除
11、的5年生存率和无进展生存率差异无统计学意义31有学者提出，对CTR50%x磨玻璃为主的病灶，优先考虑楔形或肺段切除，而CTR50%的病灶和纯实性病灶应选择肺叶切除联合完整的纵隔淋巴结清扫32。对于考虑局限性切除的患者,应由有经验的MDT进行决策，共同讨论该术式的有效性28。若病灶均位于同侧肺，一般选择同期手术切除。若病灶全部位于同一肺叶,则可考虑肺叶切除33,但当病灶都是pGGN时可优先考虑楔形切除或肺段切除34,35；若病灶分布于不同肺叶,可考虑主病灶行肺叶或肺段切除、联合多处肺段或楔形切除。术者可能采取较个体化的决策标准，如较大病灶所在的肺叶行肺叶切除术、小病灶采取楔形切除（或当两病灶均较
12、小时采用不同肺叶局部切除），或根据病灶密度安排术式，当只存在一个主要实性病灶时，该病灶所在肺叶行肺叶切除，其他亚实性病灶选择局限性切除。分布于双侧肺的病灶通常需要分期手术，且亚肺叶切除有利于保留患者的肺功能36。一项回顾研究显示，101例进行双侧分期手术的MPLC患者中，在I期双侧MPLC患者中，无论有无淋巴结转移，主要病灶行肺叶切除后对侧次要病灶行亚肺叶切除与肺叶切除相比，5年生存率差异无统计学意义37,提示亚肺叶切除适用于需要双侧分期手术的患者。3.淋巴结清扫：对于多发磨玻璃病灶，推荐清扫或采样3组6个以上纵隔淋巴结，至少包括第7组淋巴结35。有些术者对于肺叶切除患者进行纵隔淋巴结清扫，对
13、肺段切除患者进行肺门淋巴结清扫，而对楔形切除患者则不进行淋巴结清扫36,38。有文献回顾性分析了接受手术切除的44例pGGN型肺腺癌患者（其中8例为MPLC）,其中42例接受了系统性淋巴结清扫或取样，未发现淋巴结转移39。目前认为pGGN可不进行纵隔淋巴结清扫，而mGGN则可通过纵隔淋巴结采样或选择性清扫代替系统性淋巴结清扫40o综合目前的临床研究和文献报道，系统性纵隔淋巴结清扫对于纯磨玻璃病灶可能无获益。含有磨玻璃成分的MPLC病灶生物学行为通常较惰性，无淋巴结和远处转移，临床干预不应过分积极。一项日本研究纳入160个长径3cm的孤立磨玻璃型肺癌患者，其中98%接受了肺叶切除,结果显示，CT
14、R0.5的患者中未出现淋巴转移和胸膜侵犯，术后5年生存率和无病生存率均为98%而CTR0.5的患者中有32%出现淋巴结转移34%出现胸膜侵犯，55%出现血管侵犯，术后5年生存率和无病生存率分别为88.4%和66.7%410结合JCOGo802和JCoGo804第者认为亚肺叶切除在MPLC病灶的外科治疗中具有重要地位。结合单中心临床诊疗经验，笔者所在MDT认为：（1）pGGN病灶无需任何临床干预，主要进行随访观察。（2）对于mGGN:长径3cm、CTR0.5的主病灶在不跨肺段、操作可行的情况下推荐做肺段切除,而长径2cm且CTRO,5和长径3cm、CTRO.5的主病灶视情况行肺叶切除。MPLc患
15、者病灶数量多、进行临床干预时往往需要分次处理，应尽可能保留患者肺功能。对于首次发现为磨玻璃形态的病灶，即使在随访过程中转变为纯实性结节，也不建议做全肺切除；如需同时切除次要病灶，应在肺叶切除的基础上尽可能联合亚肺叶切除。(4)对于亚肺叶切除的患者，术前进行CT引导下带钩钢丝定位可进一步提高手术精准度，术后在切除肺组织上再次确认病灶位置。(5)对于肺叶切除患者,常规做纵隔淋巴结清扫；对于主病灶做亚肺叶切除,视病灶情况做肺门淋巴结或选择性纵隔淋巴结清扫。三、肺部多发结节的非手术局部治疗1 .消融治疗：对于MPLC患者，局部消融既可作为外科术后剩余病灶的二线治疗手段,也可作为心肺功能无法耐受手术、拒
16、绝手术或不宜活检且极度焦虑患者的一线治疗。目前缺乏大样本临床试验考察局部消融带来的患者获益，但对于已经历过外科手术的MPLC患者，若有严重的胸膜粘连、已切除肺叶2个、肺功能受损严重，消融治疗在已具备相关技术的临床中心已成为一种较为常规的治疗选择。小样本回顾性研究显示，射频消融用于T1分期的同时性和异时性第二原发肺癌，患者5年RFS率均为75%,3年和5年生存率分别为60%和14%42,提示消融对于MPLC患者有一定的局部控制效果。一项纳入33例多发同时性GGN患者的回顾性分析显示，微波消融有良好的效果，所有患者均存活，未出现局部进展或复发43。临床常用于肺癌患者的消融技术包括热消融（射频消融、
17、微波消融）和冷冻消融（氮-氮冷冻消融），主要适用于3cm肺部病灶；MPLC患者应根据病灶位置合理选择经皮或经支气管消融治疗，以CT引导下的经皮消融技术开展得较为成熟。射频消融在实体瘤中应用最为广泛，但由于其效果依赖于目标组织的热阻抗和热传导特性，而充气的肺组织电阻抗较高、热传导较差，因此射频消融的效果在肺癌中可能受限。微波可通过热阻抗较高的组织，产生更高的热量、消融面积较大，理论上其应用于肺癌的效果可能优于射频消融。相对而言，冷冻消融受肺内气体的影响较小，术后疼痛感少，更适用于中央型病灶（包括靠近或侵犯纵隔的病灶）44o对血管丰富的病灶建议采用热消融,且消融中活检为佳（避免活检后出血和热消融造
18、成的组织碳化影响活检病理结果），而冷冻消融由于不影响标本病理结果，可采取消融后活检。建议热消融采取低功率、较长时间的治疗策略，确保消融后磨玻璃影大于病灶10mm以上;多发病灶可进行多点单次消融，每次消融3个病灶,或多次多点消融，双肺病灶间隔15d左右；氨氮刀冷冻消融尽量采用多针适型，分23个循环、冷冻总时间不短于30min,确保消融术中病灶位于-40。C范围内45,46。近年来随着电磁导航支气管镜的推广，经支气管消融技术也在逐步发展。已有研究显示了电磁导航下经支气管微波消融的安全性和有效性，消融术前进行经支气管细胞刷检和快速现场评价有助于确认病理47,48。电磁导航下经支气管微波消融技术目前主
19、要探索性用于肺功能较差、经皮穿刺出血或恶性可能较大的恶性GGN或实性结节,消融探头经支气管达到病灶,因此该技术仅可用于探头可及且与支气管相通的病灶45。一项小样本回顾性研究比较了经皮与经支气管微波消融治疗IA期磨玻璃肺癌病灶的效果，对CT可见明显小气道穿过瘤体或通过瘤旁且更靠近中心区域的病灶选择经支气管消融而CT无上述征象且更靠近外周1/3时选用经皮消融，结果显示，两组在术后并发症方面差异无统计学意义49。推荐术中联合CT影像以监测消融范围,对于有多条支气管通向或较大的靶病灶，建议行多条入路和多点消融，以确保足够的能量覆盖50。考虑到磨玻璃型肺癌病灶获取病理不易，应在多学科讨论的基础上与此类患
20、者共同决定是否进行无病理确诊基础上的消融治疗。应结合CT影像判断病灶的病理浸润程度（详见前文病灶评估），把握临床干预指征。2 .立体定向放射治疗（StereotaCtiCbodyradiationtherapy,SBRT）:对于不能耐受手术治疗的MPLC患者，SBRT也可作为一种治疗手段。有学者分析了10例接受SBRT治疗的双侧原发肺癌患者,结果显示，8例患者无疾病进展，2例患者分别出现远处转移和放射野内局部复发51。早期非小细胞肺癌立体定向放疗中国专家共识（2019版）提出，同时性多原发非小细胞肺癌是SBRT的相对适应证52。对于以磨玻璃表现为主的肺癌，有回顾性研究纳入84例单发磨玻璃型肺癌
21、患者(平均病灶长径为22mm),结果显示,所有患者均未出现局部复发,3年内仅2.6%的患者出现远处转移53。然而,由于剂量传递及实时影像引导难以实行等问题，磨玻璃型肺癌往往不被纳入SBRT治疗的高质量研究中，尚无充足证据支持SBRT应用于此类MPLe患者54。四、肺部多发结节的靶向和免疫治疗1 .靶向治疗：一项回顾性研究纳入了143例确诊MPLCx至少切除1个表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)突变病灶且剩余1个残留的恶性GGN(3Cm)的患者其中66例(共134个未切除病灶)接受EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinh
22、ibitor,TKI)辅助治疗,其余77例仅接受观察；基于患者的统计结果显示，靶向治疗应答率为33.3%(对照组为9.1%),客观缓解率(ObjeCtiVeresponserate,ORR)为19.7%;混合磨玻璃密度病灶和残余病灶最大径是EGFR-TKI疗效的独立预测因素55。靶向治疗应用于驱动基因突变患者的剩余病灶和术后新发病灶的案例大部分为个例报道56,57。对于MPLC病灶的驱动基因检测显示,不同病灶间基因突变的不一致率约为70%92.9%58,59,60.有小样本研究报道，MPLC最常见的EGFR突变不一致率为92.1%61,力口之MPLC患者往往不能通过一次手术获取所有病灶的分子病
23、理，因此单一靶向药物理论上不能兼顾所有病灶的治疗。2 .免疫治疗：一项II期临床试验CCTC-1901(NCTO4026841)纳入了36例接受过夕卜科手术且至少有1个不可切除、怀疑恶性GGN病变的多灶性肺癌患者，术后接受4个周期的信迪利单抗，2021年美国临床肿瘤学会大会上发表的结果显示ORR为5.6%62o一项回顾性研究包含18例接受了以免疫治疗为基础的单药或联合治疗的IV期肺腺癌患者，共37个同时性GGN病灶，尽管原发灶大小在免疫治疗后有显著缩小，同时性GGN病灶对免疫治疗并不敏感63。另有病例报告提示免疫治疗或可作为新辅助治疗方案。一例双肺多发结节患者有30个GGN病灶，其主病灶的程序
24、性死亡受体配体!(programmedcelldeath-ligandLPD-LI)表达为30%,一线化疗联合帕博利珠单抗3周期后由于免疫治疗相关，阳市炎停药，此后患者接受主病灶切除，未行进一步治疗；免疫治疗停药后12个月，几乎所有残余GGN均达到完全缓解64。也有研究指出，由于不同病灶基因突变和免疫微环境异质性的存在，免疫新辅助治疗应用于MPLC可能不是最佳选择65。目前无明确证据表明MPLC患者接受免疫治疗有显著获益。五、肺部多发结节的随访FIeiSChner学会指南(2017)推荐选取6mm(100mm3)作为缩短随访问期的主要截断值66。对于多发实性结节，6mm(100mm3)者，若分
25、为高风险则建议12个月时随访,否则无需常规随访；主要病灶6mm(1OOmm3)者，推荐36个月随访,1824个月时选择性进行第2次随访。对于多发亚实性结节，均推荐36个月随访，后续处理根据最可疑的结节来决定。其中6mm的多发pGGN多为良性，但高危患者建议在第2年和第4年进行随访。NCCN肺癌筛查指南(2022.V1)推荐对于长径3cm的多发非实性结节,应在CT肺窗上测量最大结节，识别所有6mm的部分实性结节并测量实性区域。该指南对多发结节评估主要参考单发结节，随访策略根据最大的结节制定。1 .pGGN:对于pGGN,随访常规为每年复查LDCTz若病灶长径2cm和病灶实性成分26mm、8mm者
26、，需要6个月后复查病灶，后者可考虑PET-CT鉴别；随访过程中，若随访LDCT稳定，可选择每年1次LDCTo对于新发结节（平均长径4mm）或结节增大（实性成分1.5mm）,病灶6mm伴逐渐增大的4mm实性成分应3个月后复查LDCT;4mm的增大实性成分进行胸部增强CTPET-CT,若轻度怀疑肺癌则3个月后查LDCTf高度怀疑肺癌者进行活检或手术切除。2 .mGGN:对于mGGN,随访常规为每年复查LDCT,若首次发现时病灶长径6mm,实性成分6mm,6个月后行LDCT;而实性成分6mm、8mm,3个月后LDCT或考虑PET-CT;若实性成分8mm,建议胸部增强CTPET-CTz轻度怀疑肺癌者3
27、个月后行LDCT1高度怀疑者活检或手术切除。而在随访过程中,若出现新发结节,病灶4mm,继续每年随访LDCTz4m6mm,6个月后复查LDCT,6mm、8mm,3个月后复查LDCT,新发病灶8mm者建议胸部增强CTPET-CTz轻度怀疑肺癌者3个月后行LDCT,高度怀疑者活检或手术切除。若原结节增大1.5mm,对于8mm的病灶3个月后复查LDCT,而8mm的病灶同样进行胸部增强CTPET-CT评估是否临床干预。对于多发肺结节的评估随访，不同的指南原则方法略有不同，原则上当主要病灶的长径或实性成分8mm、出现6mm的新发结节或随访期间病灶实性成分增大时，需要及时临床干预介入。当分类及采取最佳治疗存在困难时，建议进行多学科讨论。综上所述,随着CT普查的开展,肺多发结节的发现有了明显的上升趋势，成为困扰临床医师和患者的一大难点。本述评着重分析了多发结节的诊断、临床评估和临床干预措施，尤其强调了需要包括放射科、呼吸内科、胸外科、放疗科、介入科和肿瘤科在内的多学科团队的合作。
