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1、2023脑淀粉样血管病相关炎症的诊治摘要脑淀粉样血管病相关炎症是由沉积在脑皮质或软脑膜中的B-淀粉样蛋白所引起的炎性反应过程，属于脑淀粉样血管病中的少见类型。患者多为中老年，表现为进行性下降的认知功能障碍、头痛、癫痫发作及局灶性神经功能缺损等。头颅磁共振成像显示皮质及皮质下白质非对称性T2/液体衰减反转恢复序列高信号，并伴多发性微出血。该病常需与原发性中枢神经系统血管炎、胶质瘤、水痘-带状疱疹病毒性脑炎等疾病相鉴别。该病较少见，早期予以糖皮质激素或免疫抑制剂治疗可减少死亡与残疾，并明显改善预后，因此有必要提高临床医生对该病的早期诊治能力。脑淀粉样血管病(cerebralamyloidangio
2、pathy,CAA)是由P-淀粉样蛋白(-amyloidprotein,A)在软脑膜、皮质小动脉和小静脉中沉积引起的血管病1AR是由淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein,APP羟B-分泌酶和Y-分泌酶先后切割产生的含有39-43个氨基酸的多肽。A侨艮据氨基酸残基片段的数量命名，最常见的为A40和A42o早在1909年，OPPenheim就在老年性痴呆患者的尸检大脑中发现了血管壁A:牌2。Scholz与Pantelakis先后于1938954年描述了受累血管的病理改变2。此后，该疾病被命名为CAAoCAA主要影响大脑皮质、小脑皮质及软脑膜的血管，一般很少影响丘脑、基底节
3、与脑干，白质罕受影响3。在多数情况下，CAA是一种与高龄相关的非炎性疾病，主要表现为脑叶出血、多发性微出血、白质脑病和痴呆。然而，软脑膜和皮质动脉和静脉中沉积的AB也可引起炎性反应，称为CAA相关炎症(cerebralamyloidangiopathyrelatedinflammation,CAA-RI)3o其临床表现既可与CAA重叠，又有其自身特点，且可能对糖皮质激素等治疗产生反应。因其少见、特殊而不为人熟知，有必要引起临床上的重视。一、CAA-RI的发现及认识过程1979年，MandybUr4在3例CAA患者的脑组织病理检查中发现存在慢性脑血管炎，其特征为节段性纤维素样坏死、血管外膜慢性炎
4、性浸润、闭塞性动脉内膜炎和小动脉透明样变性。上述病理表现与类风湿性血管炎相似，当时推测CAA可能与后者有关4。2004年，Eng等5详细报道了CAA相关血管周围炎(CAA-relatedperivascularinflammationzCAA-rpi),即脑实质与软脑膜血管周围呈淋巴袖套样改变，外源性的多核巨细胞位于血管壁淀粉样沉积物的内侧或外侧，但血管壁完整。2005年，Scolding等6将A阳致的肉芽肿性血管炎命名为A辨关血管炎(A-relatedangiitis,ABRA)o在ABRA中，淋巴细胞浸润血管壁，并伴随肉芽肿形成，导致血管壁受损。血管周围及血管壁内浸润的炎性细胞由淋巴细胞、
5、巨噬细胞(许多具有上皮样形状)及多核巨细胞组成。目前认为，CAA-rpi与ABRA均为A诱发的炎性反应过程。CAA-RI除了血管炎病理外，还可见CAA表现，如血管壁断裂、纤维素样坏死、急性血栓形成、血管闭塞后再通、血管周围新鲜出血及含铁血黄素巨噬细胞聚集。此外，还有白质疏松以及斑片状胶质增生。但白质中血管无AB沉积，也无血管周围炎表现6。目前仍不明确AB是如何产生以及如何导致CAA与CAA-RI的。此前认为A由血管平滑肌细胞与神经细胞(包括小胶质细胞)产生。神经细胞来源的A42由于可溶性差，在脑组织中形成纤维素样斑块。而血管平滑肌细胞与神经细胞产生的A40由于可溶性较好，可经血管周围组织间液的
6、流动从而聚集在血管壁7。近年来发现，毛细血管周细胞、软脑膜血管中的平滑肌细胞也可产生A40oA先在血管外膜聚集，随着程度加重累及整个管壁，管壁随之增厚，管腔狭窄、闭塞，引起微梗死与继发性白质病变。后期，血管平滑肌变性、断裂，管壁变薄、脆性增加，血管重建，管腔扩张，从而产生微出血、脑膜表面出血及脑表面铁沉积3,7,内弹力层遭到破坏，呈特征性双层桶状(double-barrel),3l7o有学者发现，除了存在淀粉样物质沉积外，ABRA的组织形态学与原发性中枢神经系统血管炎(primaryangiitisofcentralnervoussystem,PACNS)的肉芽肿亚型本质并无不同。由此推断血管
7、炎后,血管因通透性改变导致APP及AB在血管壁中沉积增加；即血管炎是淀粉样变的原因。但无论是在家族性CAA还是散发性CAA中，都可发现多核巨细胞等炎性细胞在沉积有淀粉样物质的血管外呈袖套样改变。此外，还可见淀粉样物质被巨噬细胞吞噬的现象。因此推测淀粉样物质沉积是炎性反应的原因。然而，仅有少数CAA患者发生显著的炎性反应,推测还有其他因素在CAA-Rl的发病过程中发挥作用，尤其是载脂蛋白E(apolipoproteinE,APoE)E2与84等位基因3,5。二、CAA-RI的临床表现Corovic等8通过检索PubMed与Cochrane数据库,对截至2017年4月25日经病理证实的CAA-RI
8、资料进行荟萃分析。该研究共纳入104篇文献中的214例CAA-Rl患者。患者发生症状时的平均年龄为67(42-87)岁，116例患者为男性(55%);最常见的临床表现是认知能力下降(48%z99/207)；其次为癫痫发作(32%,67/207)、头痛(32%,67/207);27%的患者表现为脑病症状(55/207):包括意识混乱与意识障碍；其他症状包括运动障碍、失语、视力障碍等8。就症状而言，接近半数的患者表现为多发病灶，约10%为单发病灶。大部分患者存在诊断延误，起病到就诊超过1个月的患者占61%,少于3d的急性病例占24%,3d至1个月的亚急性病例占17%。入院前的症状平均持续时间为21
9、周。结合CAA-RI的病理过程，很容易理解该病是一种年龄相关疾患。由于其主要累及大脑皮质及皮质下白质，故患者常表现为认知功能障碍、癫痫发作及脑病等症状；由于软脑膜血管常常受累，故常出现头痛症状。以上临床表现将为该病的诊断提供初步印象，但仅凭上述信息远远不够，还必须结合头颅MRl及病理检查。三、MRl检查对CAA-RI诊断具有决定性意义部分CAA-Rl患者C反应蛋白增高，红细胞沉降率增快9。ApoE4等位基因频率高于健康对照5,10。多数患者脑脊液蛋白质含量升高，部分白细胞轻度升高，少数患者寡克隆区带阳性8,脑脊液中的A40及A42含量无规律性改变10在急性期，脑脊液中抗A陟体、总-tau蛋白与
10、磷酸化-tau蛋白水平均升高,并在糖皮质激素治疗后下陶101PET检查发现广泛大脑皮质淀粉样物质沉积10,11,但在急性脑肿胀区域淀粉样物质却呈下降趋势10o可见上述检查对CAA-RI而言都不具备特征性意义。但近年来的研究发现,几乎所有的CAA-RI患者都存在MRI异常。大多数患者存在典型的皮质下白质T2/FLAIR高信号,并扩展至U型纤绳3z80颗叶、顶叶、额叶及枕叶受累几率相当。与高血压性小血管病的对称性侧脑室旁病灶不同，CAA-RI的T2/FLAIR高信号病灶多为非对称性,可在1个或多个脑叶呈融合表现3,8。在梯度回波(gradientecho)或磁敏感加权成像（susceptibili
11、ty-weightedimaging,SWl）检查上可见多发皮质/皮质下散在出血、微出血以及皮质表面铁沉积，该特点与PACNS和胶质瘤不同。大部分病灶有强化，一些患者的软脑膜明显强化8。在另一项研究中，53.5%的CAA-RI患者MRI显示水肿,24.2%的患者DWl异常9。但DWI高信号以及强化与否不是CAA-RI的可靠影像学指标3,8。综上可见，CAA-RI的MRl具有特征性表现,并使之成为CAA-RI诊断最重要的指标。四、CAA-Rl与CAA的诊断异同之处在20世纪90年代前,CAA的诊断主要依靠脑组织病理学检查。随着建立在神经影像学基础之上的Boston诊断标准12的提出，CAA的诊断
12、演变为主要由临床医师决定。特别是头颅MRI为CAA的诊断奠定了坚实的基础12CAA-Rl作为CAA的亚型，二者都为中老年患者多见，均可表现为癫痫、认知功能下降及局灶性功能障碍等，但CAA患者的发病年龄更大，头颅MRI多只表现为反复发生且严格局限于脑叶、皮质或皮质下区域的脑出血（血肿或微出血）、局灶性或弥漫性皮质表面铁沉积，且临床症状多与出血部位相关12o此前，CAA-RI的诊断也必须依靠病理学检查，但由于患者脑组织难以获得，长期以来，神经科医生一直致力于寻找病理检查前的拟诊标准。2007年，Kinnecom等13根据典型CAA-RI的临床与MRI表现，提出了活组织检查（活检）前诊断CAA-RI
13、的思路。2011年，Chung等14在分析了72例CAA-RI患者的临床与MRI表现后,首次提出了很可能与确诊CAA-Rl的诊断标准（表1）。2016年,Auriel等口5进一步完善了很可能与可能CAA-Rl的诊断标准,重点强调了MRI上紧邻皮质的T2/FLAIR非对称性白质高信号病灶表现，并且至少还存在1个皮质及皮质下脑出血、微出血或皮质表面铁沉积等指标（表2）。在Auriel等15提出的诊断标准中，很可能CAA-Rr的敏感度和特异度分别达82%和97%15。由此可见，与CAA不同，CAA-RI的头颅MRI表现除与CAA相似的出血外，还必须具有特征性的白质病变信号（可有或无白质或脑膜强化）。
14、此特点也是区分CAA-RI与CAA的关键之处。表1CAA-RI诊惭ChUng标准（141TablelChungcriteriaforthediagnosisofcerebralamyloidangiopathyrelatedinflammation14很可喻CAA-R【：iS是以下条件：1.刮三或亚：t三起物2403 .至少存在以下1个Ie床表现：头屈.精神（或行为）2SS.危灶性苻登:S体在与施词发作4 .MRI显示疑片状或融合的T2/FSIR高信号：（1）通常不旗？（2）S（SE）c5三三（3）B（三）553S三ffiSeS635 .MRI三a抬的肉应惇上有CAA无B：金发性咬否与皮STF
15、出l11三微出H.ft（ffi）近期或则*白血6 .arj=.侬SE其他m因诊的CAA-Rl：除上述各项外,还骞经坦炽10您字证实以下内容：，血后圈33.若血管整和（或）血管S!为炎症2.在受累的我货与衣脑魄在百壁内曲;金松在沉积注:CAA-RI：IEiSg标血管莪冷关炎症:MRI:由稀成0:FLAlR:液体E反苦诙复序列；CM:胸是防珏血管行表2CAA-RI诊断AUriel标准【15】Table2Aurielcriteriaforthediagnosisofcerebralamyloidangiopathyrelatedinflammation15.目l.*40S2.至少具有以下临床症状中的
16、1项：Ml.自2第与、行为改5L/陶发皿修生嚼察统体在：上沟三状不是日Sl忸5三mfi授导教很可能的CAA-RI3.MRI显示单发或多发紧郃皮质的三55安信号分灶（也可位于皮氏或浅部）.非对称性:非对群性不会由笠往箱出血导致4 .至少存在1个支康及皮J三FF血性0P：第出血.肺祓出血S2发!S表沉积5 .排除修育.感爱五其也苏运14240岁6 .至少JUI以下Ie闲S状中的1项：.St3.行为改交.fifWttSW三WS2:上述IS状不总由急性SSHWffif与北可期KAaRI3.MRI显示量郭皮质的白18高信号7 .至少存在1个皮质及皮质下H血需杜：脑出血.口第出血或反豆表雌力谍5超龄曲痛.
17、密显其也原因S:CAA-RI:!诞粉桂EI甘宜牵关式营：MRI：但是，CAA-RI的确诊仍需依赖脑组织病理学检查。因软脑膜的CAA改变较皮质明显，故需同时进行脑组织和软脑膜取材。临床医生还需谨慎解释活检结果，因为一方面正常人的脑组织中亦可出现CAA;另一方面，由于病灶呈斑片状和节段性分布，取材中不一定会发现其典型表现。五、鉴别诊断头白页MRI检查在CAA-RI的诊断中具有重要意义,而以下疾病的临床及头白页MRI表现与CAA-RI有诸多相似之处，为此需要加以鉴别。()PACNSSalvarani16总结了19872011年在MayO诊麻今断的28例ABRA与10例CAA-rpi患者，并与1983
18、2007年在Mayo诊所诊断的118例无A证据的PACNS患者进行比较，发现ABRA患者较PACNS患者年长，且认知改变、癫痫发作、脑膜强化及脑出血更常见，但MRI上脑梗死较少见。(二:H氐级别胶质瘤低级别胶质瘤可表现为头痛、癫痫发作、局灶性神经功能障碍及意识障碍等。头颅MRI也可见融合成片的白质T2/FLAIR高信号，有的还伴有水肿及占位效应，可无或存在少许强化。但低级别胶质瘤白质高信号病灶内无出血，病灶相邻软脑膜无强化，可作为与CAA-Rl相鉴别的要点。(三)水痘-带状疱疹病毒(varicellazostervirus,VZV)性脑炎VZV性脑炎是中枢神经系统的一种常见脑炎。当潜伏在头、颈
19、部三叉神经节或自主神经节中的VZV被激活后，可通过轴突进入脑动脉的血管外膜中复制，产生血管炎，导致短暂性脑缺血发作、脑梗死及脑出血17。疾病可在皮肤疱疹23周后或无皮肤疱疹的情况下发生，也可不伴发热。MRI的典型表现为灰、白质交界处的异常信号，并可增强17.其MRl影像学与CAA-RI有诸多相似之处,需要加以鉴别。但VZV性脑炎的脑脊液炎性改变较明显，通过检测脑脊液中的带状疱疹病毒DNA或抗体可明确诊断。(四)中枢神经系统血管内淋巴瘤(intravascularIymphomaofthecentralnervoussystemxIVL)IVL以小血管腔内恶性B细胞的浸润和增殖为特征，且以中枢神
20、经系统为最常见的原发部位。患者多为中老年，可以头痛、癫痫发作及局灶性神经功能障碍起病。头颅MRI可表现为大脑半球白质区多发斑片状T2/FLAIR高信号，梗死样、团块状病灶，可呈小片状强化。少数患者的SWI也可提示出血。仅有少数患者脑脊液中的白细胞增高，病理检查符合淋巴瘤诊断。激素治疗后可短暂有效，但病情进展快，预后差18z19o六、CAA-Rl的治疗与CAA无有效治疗方案不同，糖皮质激素或免疫抑制剂可缓解CAA-RI的病情，尽管目前的治疗多为个案和小样本的病例报道3,12,16。该病目前的治疗方式一般为静脉给予大剂量甲泼尼龙1OOOmg/d35d,然后每日口服泼尼松1mg/kg3,20,21。
21、临床表现和T2/FLAIR高信号病灶可作为患者病情缓解或进展的重要指标。用药12个月后泼尼松逐渐减量，小剂量维持1年以上以防止复发。此外，还可添加细胞毒性药物如环磷酰胺，尤其是对于ABRA型或病情严重的患者。剂量为每月静脉给予750mgm2(18.75mg/kg),持续36个月3。为了减少患者的激素依赖，可添加免疫抑制剂如硫唾瞟吟、甲氨蝶岭以及吗替麦考酚酯，至少12年3。由于CAA-RI的诊断依赖于脑活检,该操作存在潜在的出血、感染及病情加重风险，导致其相对难以进行。这就给CAA-RI的治疗决策带来困难。如果结合患者的临床表现、影像学和脑脊液检查结果，排除其他疾病后，仍考虑CAA-Rl诊断时，
22、可先试验性给予糖皮质激素治疗。但是如考虑进行长期免疫抑制治疗，尤其是在几周内对经验性大剂量糖皮质激素无效的患者，仍应进行脑活检以确定诊断。七、CAA-RI的预后Corovic等8对126例经糖皮质激素或环磷酰胺治疗的CAA-RI患者随访2年，发现23%的患者症状消失,32%伴有轻度残疾,16%伴有中度或严重残疾，29%的患者死亡。一旦给予治疗,大多数患者为单相病程，但仍有约1/4的患者会病情复发。八、总结CAA-RI作为CAA的一个亚型，仍然是一个未被广泛认识的疾病,其发病率也可能被严重低估。其主要症状为进行性下降的认知功能障碍、头痛、癫痫发作和白质脑病。头颅MRI可见脑叶皮质下白质T2/FLAIR高信号,SWI显示脑出血、微出血或皮质表面铁沉积，可见脑组织或脑膜强化。确诊仍需脑活检。该疾病需要与低级别胶质瘤、PACNS及IVL等疾病相鉴别。糖皮质激素或免疫抑制治疗可使大部分患者症状与神经影像学显示的病变得以缓解。有理由相信，随着人们对该疾病认识程度的提高，其诊断率将有所上升。更重要的是，通过早期诊治可明显缓解患者的病情，改善预后，从而减少该疾病的病死率及致残率。
