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1、长效支气管扩张剂在COPD中治疗,浙江省台州医院呼吸内科 冯加喜,COPD的患病率,全球范围 4-10%1亚太地区 6.3%2中国（40岁及以上人群）8.2%3,1.Halbert RJ et al.Chest 2003,123:1684-1692 2.Chan-Yeung et al.Int J Tuberc Lung Dis 2004.3.Nanshan Zhong et al.AJRCCM 2007 in press,中国约有4300万 COPD患者,COPD的患病率(续)中国BOLD研究,*Male VS Female:P0.01;#Urban VS Rural:P0.01,Nansh
2、an Zhong et al.AJRCCM 2007 in press,COPD的死亡率COPD是全球范围内致死的主要原因,WHO Global Burden of Disease study,19.30%(1.4M),肿瘤,19.10%(1.4M),脑血管疾病,17.60%(1.28M),COPD,15.0%(1.0M),心血管疾病,1.2%(90,000),糖尿病,死因%（2000年）,COPD的死亡率(续)COPD是中国主要致死性疾病(2000年数据),MOH Disease Control Department and NCDC.Report on Chronic Disease in
3、 China.2006.Kong Lingzhi.2005 Report in NCDC Annual Conference.,COPD的死亡率(续)COPD是中国主要致死性疾病(2005年数据),中国卫生统计年鉴2006.,COPD的定义 GOLD,2006,COPD是一种可以预防和治疗的疾病,可伴有一些显著的肺外效应,这些肺外效应与患者疾病的严重性相关。肺部病变的特点为不完全可逆性气流受限,这种气流受限通常呈进行性发展,与肺部对有害颗粒或气体的异常炎症反应有关。,COPD的发病机制,Ref：Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Dis
4、ease,在COPD，胆碱能张力可能是气道狭窄的唯一可逆因素。-Peter J.Barnes,COPD的炎症机制,Alveolar macrophage,Cigarette smokeand other environmentalNoxious agents,Neutrophil chemotatic factors,cytokines(IL-6)mediators(LTB4),Neutrophil,Proteases,1-antitrypsin,SLPI,TIMPs,CD8+lymphocyte,Neutrophil elastase,cathepsins,matrix metallopro
5、teinases,mucus hypersecretion(chronic bronchitis),Alveolar wall destruction(emphysema),Modified from Barnes P.Thorax 1998;53:137-147,Epithelialcells,Abnormal tissuerepair,肺部炎症,全身炎症,靶器官,COPD是一全身性疾病,COPD的系统性损害,营养代谢异常和体重减轻,营养代谢异常：体重减轻：50%的重度COPD及1015%的轻-中度COPD有体重减轻。BMI与COPD 的预后有关。,热量摄入基础代谢率中间代谢人体成份的改变,
6、COPD:BMI与病死率,Copenhagen:2,132subjects with COPD 20年随访(19751995年)COPD相关性死亡率的相关因素分析(相对危险度,RR)低BMI提示COPD预后不良.,COPD的骨骼肌功能障碍,骨骼肌体积减少,肌力下降肌纤维类型:型肌纤维比例减少,型肌纤维增加肌肉毛细血管密度降低.肌肉的代谢活性异常:肌肉氧化酶、柠檬酸合成酶和3 羟辅酶脱氢酶活性均降低,COPD增加心血管病的危险性,Copyright 2002 American Heart Association,Engstrom,G.et al.Circulation 2002;106:2555
7、-2560,心血管事件的发生与肺功能分层相关,COPD的系统性损害的机制,症 状,咳 嗽,咯 痰,气 急,危险因素,吸烟,职业,室内外空气污染,肺功能检查,COPD的诊断,Am J Respir Crit Care Med Vol 171.pp 591-597,2005CHEST 2004;126:1855-1860,Lung Volumes in Obstructive Disease,Lung Volumes in Obstructive Disease,Normal,Normal,COPD,COPD,RV,RV,RV,RV,TLC,TLC,FRC,FRC,Room to,Room to,
8、Breathe,Breathe,Room to,Room to,Breathe,Breathe,TLC,TLC,FRC,FRC,Volume,Volume,COPD的临床分级与生存率,GOLD指南：COPD治疗目标,缓解症状预防疾病进展提高运动耐力改善健康状况预防和治疗急性加重预防和治疗合并症降低死亡率预防或减少药物治疗的不良反应,Ref：GOLD Workshop Report(2006),Symptoms,Natural History of COPD,Death,Never Smoked,Never Quit,Quit before Symptomatic,Quit after Symp
9、tomatic,FEV1,20406080Age,Peto,Fletcher,Add regular treatment with one or more long-acting bronchodilators(when needed);Add rehabilitation,Add inhaled glucocorticosteroids if repeated exacerbations,Active reduction of risk factor(s);influenza vaccinationAdd short-acting bronchodilator(when needed),Ad
10、d long term oxygen if chronic respiratory failure.Consider surgical treatments,稳定期药物的治疗 GOLD 2006,治疗的第一步,戒烟与肺功能,Connett JE,et al.Am J Epidemiol.2003;157:973-979.Scanlon PD,et al.Am J Respir Crit Care Med.2000;161:381-390.,SC=smoking cessation;CS=continued smoking.,84,82,80,78,76,74,72,70,0,1,2,3,4,5
11、,6,Mean annual FEV1%predicted,Year of follow-up,Women SC,Men SC,Men CS,Women CS,女性比男性更易受香烟的影响,0,5,10,15,20,25,20,21-40,40,男性,女性,Prescott et al 1997,吸烟指数,住院相对危险因素,COPD常用的支气管扩张剂,正常,COPD,乙酰胆碱,迷走神经张力增高,抗胆碱能药,Resistance 1/radius4,气道迷走神经张力,在已存在气道狭窄的COPD患者中，迷走张力进一步加重了气流受限因此，抗胆碱药治疗可比在正常情况下产生更强的支气管扩张作用,节前神经纤
12、维,副交感神经节,节后神经纤维,ACh,气道平滑肌,烟碱类受体(+),M3-受体(+):引起平滑肌收缩和粘液分泌,M2-受体():抑制乙酰胆碱释放,M1-受体(+):加速神经纤维传导,选择性拮抗M1和M3受体，而不影响M2受体,理想的抗胆碱能药：,抗胆碱药药理作用,Barnes PJ.Eur Respir Rev(1996),噻托溴铵选择性更强,噻托溴铵对毒蕈碱受体各亚型有动力选择性噻托溴铵与M1和M3-受体的解离时间较异丙托溴铵长100倍噻托溴铵的长效性源于其与M3-受体的缓慢解离,Ref：The Pharmacological Properties of Tiotropium.CHEST2
13、000,117,63s-66s,噻托溴铵作用时间更长,*,*,*,*,*,*,*,时间：（用药后小时）,与安慰剂相比FEV1平均差值改变（ml）,一项为期6周、安慰剂对照、随机、双盲的平行分组研究,*,与安慰剂相比，噻托溴铵持续24小时显著改善肺功能每天一次，使用方便,Ref：The time of dose and pattern of bronchodilation of tiotropium in stable COPD.Eur Respir J.2000;16(suppl 31):56s,-800,-600,-400,-200,0,200,400,600,Difference from
14、 placebo,FEV,FVC,IC,FRC,RV,TLC,0.05 versus placebo,ODonnell et all ERJ 2004(in press).,*,*,*,*,*,*,噻托溴铵对肺功能的影响,1,ODonnell et al.In press,2004,噻托溴铵的临床疗效优于异丙托溴铵,噻托溴铵持久卓越的肺功能改善,Improved health outcomes in patients with COPD during one year treatment with tiotropium.Eur Respir J.2002;19:209-216,在两项为期一年的
15、与异丙托溴铵的对照研究中，噻托溴铵显著持久的改善肺功能,噻托溴铵显著减轻呼吸困难症状,噻托溴铵比异丙托溴铵显著减少呼吸困难症状显著减少短效2受体激动剂的使用,Improved health outcomes in patients with COPD during one year treatment with tiotropium.Eur Respir J.2002;19:209-216,在两项为期一年的与异丙托溴铵的对照研究中，噻托溴铵缓解呼吸困难显著更优,噻托溴铵减少COPD急性加重的发作,噻托溴铵显著减少COPD急性加重的发作并且减少口服皮质类固醇激素的使用,Improved heal
16、th outcomes in patients with COPD during one year treatment with tiotropium.Eur Respir J.2002;19:209-216,在两项为期一年的与异丙托溴铵的对照研究中，噻托溴铵显著减少急性发作,噻托溴铵显著改善生活质量,噻托溴铵对健康相关生活质量的改善持续一年，明显优于异丙托溴铵,Improved health outcomes in patients with COPD during one year treatment with tiotropium.Eur Respir J.2002;19:209-216
17、,在两项与异丙托溴铵的对照研究中，噻托溴铵显著提高健康相关的生活质量,噻托溴铵显著提高运动耐量,与安慰剂相比，噻托溴铵显著延长运动耐受时间,Maltais et al.Chest 2005;128:1168-78,噻托溴铵每日一次治疗COPD患者后8小时内对于受症状限制的活动能力的改善,噻托溴铵：新一代抗胆碱药,选择性更高选择性作用于支气管平滑肌上M3/M1受体,作用更持久支气管扩张时间长达24小时,UPLIFT研究,Understanding Potential Long-Term Impacts on Function with Tiotropium trial,Tashkin D.P，e
18、t,al N Engl J Med 2008;359:1543-54.,历时5年，由全球37个国家，490个研究中心的5993名患者参加,全球有5993例患者,Tashkin D.P，et,al N Engl J Med 2008;359:1543-54,UPLIFT研究病人入选标准,入选标准符合GOLD的COPD诊断标准年龄40岁FEV170%预计值（应用支气管扩张剂后）FEV1/FVC 70%排除标准哮喘过去4周内有AECOPD或呼吸道感染有肺切除术史吸氧12小时/天有其它影响研究结果的伴随病,Tashkin D.P，et,al N Engl J Med 2008;359:1543-54,
19、UPLIFT研究设计,Tashkin D.P，et,al N Engl J Med 2008;359:1543-54,UPLIFT研究结果,年FEV1下降速率死亡率急性加重健康状况肺功能安全性情况,Tashkin D.P，et,al N Engl J Med 2008;359:1543-54,研究结果1:TIO延缓肺功能下降速率的作用不明显,Tashkin D.P，et,al N Engl J Med 2008;359:1543-54.,TORCH研究：舒利迭延缓肺功能（FEV1）下降速率,舒利迭(N=1533),受试患者数目,1,261,1,334,1,356,1,392,FP(N=1534
20、),沙美特罗(N=1521),安慰剂(N=1524),基线 FEV1(L),1.26,1.23,1.23,1.24,Celli et al.AJRCCM 2007(abstract),FEV1年下降ml,55,42,42,39,研究结果2：与安慰剂相比，TIO不能降低COPD所有原因死亡率,14.4%,16.3%,1.9%,Tashkin D.P，et,al N Engl J Med 2008;359:1543-54,研究期间，TIO组患者退出率低于安慰剂组,Tashkin D.P，et,al N Engl J Med 2008;359:1543-54,研究结果2（续）：TIO减少急性加重发生
21、率,Tashkin D.P，et,al N Engl J Med 2008;359:1543-54,研究结果3：TIO改善健康状况,Tashkin D.P，et,al N Engl J Med 2008;359:1543-54,研究结果4：TIO改善肺功能,Tashkin D.P，et,al N Engl J Med 2008;359:1543-54,研究结果4：TIO改善肺功能,Tashkin D.P，et,al N Engl J Med 2008;359:1543-54,TIO降低心血管事件及呼衰的危险,Tashkin D.P，et,al N Engl J Med 2008;359:154
22、3-54,总结：TIO实现了COPD管理目标中大多数的指标,缓解症状 预防疾病进展 改善运动耐受能力 改善健康状况 防治急性加重 防治并发症 降低死亡率,COPD管理目标1：,?,TIO治疗证实可以达到,改善肺功能，,问题1TIO(噻托溴铵)与LABA哪个更好？,噻托溴铵肺功能改善更显著,A 6-month placebo-controlled study comparing lung function and status changes in COPD patients treated with tiotropium or salmeterol.Chest.2002;122:47-55,在
23、一项为期6个月的与沙美特罗的对照研究中，噻托溴铵显著持久的改善肺功能,Donohue,J.F.et al.Chest 2002;122:47-55,噻托溴铵生活质量改善更显著,在一项为期6个月的与沙美特罗的对照研究中，噻托溴铵降低SGRQ积分更明显,Donohue,J.F.et al.Chest 2002;122:47-55,噻托溴铵生活质量改善更显著,Tiatroprium降低AECOPD发生优于salmeterol,1207 patients,double blind,randomized trial,qd tiotropium vs.bid salmeterol vs.placebo,C
24、onclusions:TiotropiumFewer exacerbationsIncreased time to first exacerbationFewer admissionsIncreased QOL,Brusasco et al.Thorax 58:399:2003,问题2噻托溴铵+LABA是否更有效？,van Noord,J.A.et al.Chest 2006;129:509-517,噻托溴铵联用formoterol 的随机、开放、交叉、多中心研究(n95),van Noord,J.A.et al.Chest 2006;129:509-517,联用对FEV1的改善更有效,van
25、 Noord,J.A.et al.Chest 2006;129:509-517,联用改善肺的充气过度,van Noord,J.A.et al.Chest 2006;129:509-517,减少急救药物的使用,Conclusion:,In the treatment of COPD,there is benefit from adding formoterol once or twice daily to tiotropium once daily in terms of improvement in airflow obstruction,resting hyperinflation,and
26、the use of rescue salbutamol,问题3：TIO+LABA和LABA+ICS哪一联合更好？,6周，多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究对象：中度COPD，729例治疗方法 组TIO 18 g qd+formoterol 12 g bid 组salmeterol,50 g bid+fluticasone500 g bid结果：对肺功能的改善方面TIO+formoterol 组的疗效优于salmeterol+fluticasone组,Rabe K.F Chest.2008;134:255-262,问题4TIO(噻托溴铵)+LABA+ICS是否更有效？,噻托溴铵联用沙美特罗或沙
27、美特罗/氟替卡松对照研究,随机，双盲、安慰剂对照，多中心时间：2003年10月至 2006年1月对象：499例中重度COPD病人,Aaron,S.D.et.al.Ann Intern Med 2007;0:0000605-200704170-00152-E-45,0,13,39,52,26,-2,周,预选期449例,双盲治疗期,TIO18 g一天一次+舒利迭50/500g一天两次，145,TIO18 g一天一次+沙美特罗50g一天两次148,TIO18 g一天一次+安慰剂组156,Aaron,S.D.et.al.Ann Intern Med 2007;0:0000605-200704170-0
28、0152-E-45,研究设计,Aaron,S.D.et.al.Ann Intern Med 2007;0:0000605-200704170-00152-E-45,联合治疗不能降低AECOPD发生,Aaron,S.D.et.al.Ann Intern Med 2007;0:0000605-200704170-00152-E-45,对改善生活质量及肺功能的影响,Aaron,S.D.et.al.Ann Intern Med 2007;0:0000605-200704170-00152-E-45,安全性,结论,噻托溴铵联用沙美特罗/氟替卡松虽然不能进一步降低AECOPD的发生，但较单用噻托溴铵能进一
29、步改善生活质量，提高肺功能，并能减少住院。,总结：长效支气管扩张剂与GOLD目标,Chest.2004;125:249-259,I II III IV.,Inhaled TherapyGold Stage Chest 2004;125:249-259,As needed short,-,acting bronchodilator,(eg,ipratropium,albuterol,or combination),Tiotropium,+,albuterol,Salmeterol or formoterol,+,Ipratropium,albuterol or,Combination(for r
30、escue),Tiotropium,+,salmeterol,or,formoterol(albuteral rescue),ICS,if frequent exacerbation,or favorable response),Salmeterol or,formoterol,+,tiotropium,(,albuteral rescue),ICS,if frequent exacerbation,Or favorable response,Tiotropium;,salmeterol,or,Formoterol,(,albuterol,PRN),inhaled,(ICS),如果患者对吸入性
31、支气管扩张剂治疗的反应不足,推荐使用少剂量的甲基黄嘌呤类药.,COPD的发病机制与治疗展望,噻托溴铵六大产品优势,每日一次吸入治疗，保持24小时气道开放显著改善肺功能显著改善呼吸困难症状显著提高运动耐量减少COPD急性加重的发作显著改善生活质量,天晴速乐基本信息,通用名：噻托溴铵粉吸入剂类别：长效抗胆碱药物性状：供吸入用的硬胶囊，内含白色粉末 用法用量：18g/次，一日一次，通过特定装置吸入服用规格及价格：18g*10粒/盒：108元 18g*10粒吸入装置/盒：132元,处方笺 噻托溴铵粉吸入剂 18g10粒 18g 1次/日,处方笺 噻托溴铵粉吸入剂 18g10粒+吸入粉物给药器具18g 1次/日,适应症:适用于COPD 维持治疗，包括慢性支气管炎和肺气肿,及其伴随性呼吸困难的维持治疗以及急性加重发作的预防.,天晴速乐处方信息,天晴速乐开创COPD治疗新时代！,噻托溴铵是世界上首个一日一次治疗COPD的吸入性支气管扩张药唯一经FDA批准用于COPD长期维持治疗的抗胆碱药863重点项目,谢谢,
