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1、精神分裂症治疗新目标 从症状控制到功能恢复,From Remission to Recovery,复旦大学附属华山医院上海市精神卫生中心施慎逊,精神分裂症治疗目标的发展,From Remission to Recovery,2005年，精神分裂症症状缓解工作组（RSWG）通过2个维度阐述了症状缓解（Remission）的定义（症状的）严重程度及保持轻微症状或无病的持续时间；康复（Recovery）的定义仍未最终确定，但其基本内容除了症状改善外，还关注功能的独立性，维持满意的个人/社会关系，以及克服内在病耻感的能力；,Kane JM,Leucht S.Issues in psychoparmac
2、ology.Schizophr Bull 2009;34:258,更多维度，强调功能改善的重要地位,症状改善=功能改善？,加拿大一项为期12个月的多中心，前瞻性研究，纳入首发患者200例,Menezes NM et al.Acta Psychiatr Scand 2009:120:138-146,研究终点时，功能改善率为51.0%，症状改善率为74%,PANSS总分改变与PSP总分改变单因素直线回归方程显示：b=0.18,95%CI：-0.22-0.15 t=-9.74,P 0.0001,R2=0.47 功能改善可由症状改善解释的比例占47%，其中：症状改善1.00个单位，功能仅相应改善0.1
3、8个单位,PSP增分功能结局,PANSS降分症状维度,Henry Nasrallah,Pierluigi Morosini,Psychiatry Research 161(2008)213-214,示意图,症状与功能既相关又独立,美国及中国指南均已将症状控制与功能改善分别作为急性期治疗的独立目标提出,APA指南：急性期的治疗“在急性期,对医生最大的挑战就是选择与滴定合适的药物与心理干预,来达到控制症状与改善社会功能的目标”,Practice guidelinefor thetreatmentofpatientswithschizophrenia,second edition Am J Psyc
4、hiatry.2004 Feb;161(2 Suppl):1-56,中国：精神分裂症防治指南5.1.1急性期治疗(1)缓解精神分裂症主要症状：阳性症状、阴性症状、激趔兴奋、抑郁焦虑和认知功能减退，争取最佳预后。(2)为恢复社会功能、回归社会作准备。(3)预防自杀及防止危害社会的冲动行为的发生。(4)将药物治疗带来的不良反应降到最低的程度。防止严重药物不良反应的发生，如粒细胞缺乏症、恶性综合征、抗胆碱能意识障碍等。,舒良,主编.精神分裂症防治指南,早期改善功能的意义,应从急性期关注患者社会功能改善,治疗有效,功 能 下 降,进行性脑组织丢失,首 发,慢性迁移/残留症状,治疗抵抗,随着病程的进展，
5、社会功能 持续下降 APA指南提出急性期治疗，要使患者尽快地恢复病前的社 会功能,70,60,50,40,0,7,14,21,28,35,42,Endpoint,Treatment day,Mean PSP score,50.0,56.3*,60.0*,63.9*,66.4*,63.6*,与基线相比，*P0.0001,早期干预有助于更早获得功能改善,为期6周、国际多中心、开放的、前瞻性研究，n=294,Schmauss M et al.Current Medical Research&Opinion Vol.28,No.8,2012,13951404,急性恶化期精神分裂症在帕利哌酮缓释片治疗第
6、7天即可观察到PSP评分显著增加,急性期PSP评分改善可预测疾病中期评分改善,10,急性期治疗后功能显著获得改善者继续治疗，疾病中期获得功能显著改善可能性提高提示尽早改善患者社会功能有助于日后获得较高功能水平；,一项前瞻性研究观察帕利哌酮缓释片治疗后患者社会功能改善情况,张鸿燕,等。中华精神科杂志。2012,45（1）：20-24,Weeks,Base DB,Wk 6 DB,Wk 4 OLE,Wk 8 OLE,Wk 12 OLE,Wk 16 OLE,Wk 20 OLE,Wk 24 OLE,Wk 28 OLE,Wk 32 OLE,Wk 36 OLE,Wk 40 OLE,Wk 44 OLE,Wk
7、48 OLE,Wk 52 OLE,结果显示：急性期及之后的1个月社会功能改善较显著，而缓解期社会功能处于平台期,帕利哌酮缓释片可变剂量治疗，观察52周（3个PhaseIII试验延展期研究），其中在6周的DB期分别使用安慰剂、帕利哌酮ER与奥氮平，开放延展期全部使用帕利哌酮ER,Robin Emsley,et al。Int Clin Psychopharmacol.2008;23:343-356,急性期的功能改善优势，预示着长期功能预后获益,C.Kozma，et al。Current Medical Research&Opinion Vol.27,No.2,2011,327333,早期社会功能改
8、善对患者工作状态有积极影响,经过52周治疗，处于各种工作状态的患者较基线比例增高，无业状态患者比例下降,三项急性期关键研究的52周开放延展期治疗数据事后分析,不同抗精神病药物对功能改善的作用,抗精神病药物可从多角度改善社会功能,阴性症状是长远功能恢复的重要阻碍,Logistic回归显示：淡漠综合征（阴性症状群）对长期严重功能损害的影响最大1,1，Ronald Bottlender，Schizophrenia Research，116(2010)915；2，Frith,C.D.,1995，Int.Clin.Psychopharmacol.10(Suppl 3),8798.,（长期：首次住院后15
9、年；严重功能损害：DAS-M总体评分3）,对口服二代药物相对有效性的Meta分析,对口服二代药物相对有效性和耐受性的Meta分析(n=5313)帕利哌酮缓释片、利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑随机、安慰剂对照研究的数据库再分析,各自药物和总体样本PANSS总分和阴性症状分量表评分效应值,Jones et al.Int J Clin Pharmacol Ther 2010;48:383399,二代药物对精神分裂症症状的控制程度,PALI,RIS,OLA,ARIP,SGA,0,-1,-2,-3,-4,-5,QUET,Effect size,Favours treatment Favours pla
10、cebo,PANSS 阴性症状,-4,-6,-8,-10,-12,-14,-16,-18,-20,PALI,RIS,OLA,ARIP,SGA,SGA,Effect size,PANSS 总分,Favours treatment Favours placebo,SGA,ER,extended release;PANSS,Positive and Negative Syndrome Scale,帕利哌酮缓释片对以阴性症状为主的精神分裂症患者的功能改善,Dirks B,et al.Presented at CINP 2006;July 9-13,2006;Chicago,IL.,8.6,0.5,6周
11、RCT研究，分析1306例中299例“以阴性症状为主”的患者，PSP评分较基线有显著意义的提高,情感症状，特别是抑郁严重妨碍功能,无抑郁,抑郁,客观生活质量社会能力社会投入人际交流社会活动娱乐活动1独立表现自立能力职业活动,主观生活质量总体生活质量健康水平自我评价躯体功能心理功能1社交关系环境因素,抑郁与客观生活质量中度相关，与主观生活质量高度相关,Grna K,etc.,Quality of life and depression in schizophrenic patients,Advances in Medical Sciences Vol.52 2007 Suppl.1,5-HT 7
12、 受体与情感和睡眠的关系,5HT7-R阻断可带来抗抑郁活性，改善昼夜节律和睡眠结构1,2,1 Kulkarni 205:119-128.,与5HT7 解离常数：利培酮5.6 帕利哌酮缓释片2.7,帕利哌酮:对抑郁症状的三重作用,SSRI:Selective Serotonin Reuptake Inhibitors,NE:Norepinephrine,5HT:Serotonin,总睡眠时间(min),睡眠潜伏期(min),入睡后觉醒的次数,Luthringer et al.Int Clin Psychopharmacol.2007 Sep;22(5):299-308.,帕利哌酮缓释片显著改善睡
13、眠结构,改善总体睡眠时间,缩短随眠潜伏期,减少夜间觉醒次数,且9 mg帕利哌酮缓释片相比安慰剂不加重日间困倦,神经网络是社会功能的生物学基础,SOCIAL模型认为，社会功能的影响因素可分为介导因素和认知功能两大部分。直接决定社会功能的是认知功能；但介导因素是基础，通过影响认知功能来影响社会能力。另外，认知功能也可反过来影响介导因素,介导因素,认知功能,社会功能,内在/外在因素,大脑的发育及其完整性,专注-执行能力,交流能力,社会-情感能力,社会技能/社会功能,Miriam H.Beauchamp,et al.Psychological Bulletin,2010,Vol 136，No 1,39
14、-64,帕利哌酮对神经认知功能的疗效,23,对CASI分项中的分类流畅性提升具有显著性差异,帕利哌酮与利培酮对神经认知功能改善作用的比较,2008年10月-2011年2月在韩国4家中心进行一项12周随机、开放、对照研究，纳入58例精神分裂症患者，比较帕利哌酮缓释片与利培酮对于患者神经认知功能的改善认知功能由韩国标准化“计算机神经认知测试”评估,Kim et al.International clinical psychopharmacology 2012 Sep;27(5):267-74,24,帕利哌酮与利培酮对神经认知功能改善作用的比较,帕利哌酮组认知测试分项中的“词语延迟回忆”项的改善显著
15、优于利培酮组,Kim et al.International clinical psychopharmacology 2012 Sep;27(5):267-74,25,26,不同药物对神经细胞的保护作用,试验对象：SH-SY5Y细胞（人神经母细胞瘤细胞株）试验结果：先用高浓度抗精神病药物预处理，然后暴露在3种氧化应激原作用下，帕利哌酮分子对SH-SY5Y细胞不仅表现出更好的保护作用，而且帕利哌酮的细胞毒性最低。,淀粉样肽,过氧化氢,MPP+,Ming-Chang Yang,For-Wey Lung.Psychopharmacology,2011,抗精神病药物的不良反应损害社会功能,1，Lehm
16、an et al.APA practice guidelines,2004;2.Weiden 71:979992,M.P.Jones,etc.,International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics,Vol.48 No.6/2010(383-399),新型抗精神病药物安全性数据的Meta分析结果,28,体重增加7%,嗜睡,激越,一项为期24周、前瞻性、开放的可变剂量换药研究，n=243,药物治疗中主观舒适度量表,药物接受度量表,Kim S-W,et al,Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry(2012),doi:10.1016/j.pnpbp.2012.04.004,其他药物治疗不满意后换用帕利哌酮缓释片后主观舒适度与药物接受度改变,29,总 结,精神分裂症的治疗目标应不限于症状控制，更要关注功能改善，从而最终达到疾病康复的最终目的；急性期是功能改善的关键时期，早期干预可带来近期及远期获益；药物治疗可从多方面改善社会功能对症状的有力控制有效改善神经认知功能促进神经细胞存活、对抗神经细胞凋亡耐受性好，有效提高主观舒适度多项研究数据表明帕利哌酮缓释片可显著改善社会功能,30,谢 谢！,
