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1、骨化三醇在慢性肾脏病中的应用进展,骨化三醇在慢性肾脏病中的应用,骨化三醇在慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）中的应用骨化三醇的肾脏保护作用研究进展,早、中期CKD矿物质代谢异常,与骨矿化有关的激素异常 活性VitD（绝对或相对缺乏）,与骨代谢有关的离子异常 低血钙、高血磷、高血镁,与骨吸收有关的激素异常 继发性甲旁亢（结构和功能异常）血PTH,肾性骨病血管钙化(CKD-MBD),CKD-MBD的严重临床后果,在CKD病程早期就已经出现骨化三醇的缺乏,A Gal-Moscovici and SM Sprague.Use of vitamin D in chronic kidney di
2、sease patients.Kidney Int.2010.78,146151.,FGF：成纤维细胞生长因子,继发性甲旁亢（SHPT）的发病机制,PTH,Ca,P,VD3,VDR,钙调定点,钙敏感R,PTHR,骨PTH抵抗,骨重塑异常,纤维组织增生,骨吸收增加,新骨形成增加,纤维性骨炎,SHPT治疗环节,1,2,3,直接作用直接作用于甲状旁腺,减少甲状旁腺细胞的增殖；降低PTH基因的转录，抑制PTH的合成与分泌；增加甲状旁腺VDR数目，增加甲状旁腺对钙的敏感性，恢复钙调定点正常间接作用促进小肠对钙的吸收，提高血钙水平，反馈抑制PTH分泌骨骼作用 作用于骨骼的VDR，增加其数目与敏感性，改善骨
3、骼对PTH的抵抗，调节骨代谢，促进骨的形成，有效缓解骨痛,骨化三醇对继发性甲旁亢治疗作用机制,目标范围,根据CKD的不同分期，要求PTH维持相应目标范围，同时血Ca、P维持相应的正常水平,*血钙应以矫正钙浓度为标准,矫正钙血清总Ca 0.8(4-白蛋白浓度g/dl)*CKD5期患者 血Ca.P.浓度应尽量接近目标值的低限为佳。钙磷乘积：Ca P55mg2/dL2(4.52mmol2/L2),CKD 3、4、5期的患者，血浆PTH超过目标范围(3期70pg/ml,4期110pg/ml，5期300pg/ml)治疗前纠正钙、磷水平异常，使Ca P 55 mg2/dl2（4.52 mmol2/L2）（
4、专家共识）CKD各期iPTH超过目标范围和血清25羟VD330ng/ml治疗前血总钙9.5mg/dl、血磷4.6mg/dl（K/DOQI指南7，8）,骨化三醇治疗指南,骨化三醇的使用方法,大剂量间歇疗法（冲击疗法）主要适用于中重度继发性甲旁亢患者也可用于小剂量持续治疗无效的CKD3、4期患者 用法：PTH 300-500pg/ml,每次12ug，每周2次（24ug/w）PTH 500-1000pg/ml,每次24ug，每周2次（48ug/w）PTH 1000pg/ml,每次46ug，每周2次（812ug/w）,专家共识,骨化三醇的使用方法,小剂量持续疗法主要适用于CKD3、4期,轻度继发性甲旁
5、亢患者或中重度继发性甲旁亢维持治疗阶段用法：0.25ug，每天1次，口服,专家共识,剂量调整,若能使iPTH降低至目标范围，可减少原剂量的25-50%，甚至隔日服用。并根据iPTH水平调整剂量，最终选择最小剂量维持PTH在目标范围如果iPTH水平没有明显下降，则增加原来剂量的25-50%。治疗48周后iPTH仍无下降，可继续加大剂量；小剂量持续给药可改为大剂量间歇疗法,原则上应以最小的VitD3剂量，维持血PTH、Ca、P 在合适的目标范围，并避免不良反应。,专家共识,Olafur S.et al.Kidney International 2000,57:282-292,31名中度继发性甲旁亢
6、患者随机分为两组，罗盖全组（）20人，对照组（碳酸钙组5.8-18g/d）11人，10月后比较两组的血清PTH及血钙水平,罗盖全小剂量持续治疗3月后，血iPTH水平显著下降，接近正常范围，而且维持疗效至10月后，同时，罗盖全组的血清钙变化水平与碳酸钙组无显著差异,骨化三醇有效治疗CKD患者SHPT,常规疗法骨病疗效评价,罗盖全常规剂量可显著改善肾性骨病的骨组织学病理表现交织骨容量,Larence Rl.et al Kidney Int 1989;35;661-669,罗盖全临床疗效卓越,Larence Rl.et al Kidney Int 1989;35;661-669,罗盖全常规剂量可显著
7、改善肾性骨病的骨组织学病理表现交织骨表面积,骨化三醇能逆转心肌肥大，保护心脏,骨化三醇能显著降低室间隔厚度,Kim HW,Park CW,Shin YS,et al.Nephron Clin Pract.2006;102(1):c21-9.,骨化三醇能逆转心肌肥大，保护心脏,骨化三醇能显著降低左心室后壁厚度,Kim HW,Park CW,Shin YS,et al.Nephron Clin Pract.2006;102(1):c21-9.,骨化三醇能逆转心肌肥大，保护心脏,骨化三醇能降低左心室体积指数,Kim HW,Park CW,Shin YS,et al.Nephron Clin Prac
8、t.2006;102(1):c21-9.,骨化三醇在慢性肾脏病中的应用进展,骨化三醇在慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）中的应用骨化三醇的肾脏保护作用研究进展,影响CKD预后的危险因素,Zoccali C.Kidney Int.2006;70(1):26-33.Mark J.Sarnak,et al.Hypertension.2003;42:1050-1065.,影响CKD预后的危险因素,P Ravani et al.Vitamin D levels and patient outcome in chronic kidney disease.Kidney International(
9、2009)75,8895.,维生素D缺乏同样是CKD患者透析或死亡的危险因素,P Ravani et al.Vitamin D levels and patient outcome in chronic kidney disease.Kidney International(2009)75,8895.,维生素D及其类似物的肾脏保护作用机制,YC Li.Renoprotection of vitamin D analogs.Kidney International(2010)78,134139.,维生素D及其类似物与ACEI/ARB联合应用时降低蛋白尿的可能机制,YC Li.Renoprotec
10、tion of vitamin D analogs.Kidney International(2010)78,134139.,VDR失活对血压、心脏/体重比值的影响,VDR失活对肾素、AngII表达的影响,基础研究：骨化三醇是RAS的负性调节子,Yan Chun Li,et al.1,25-Dihydroxyvitamin D(3)is a negative endocrine regulator of the renin angiotensin system.J.Clin.Invest.2002.110:229238.,基础研究：1,25(OH)2D3保护肾小球毛细血管的作用,Am J Ph
11、ysiol Renal Physiol 286:F526F533,2004.,假性肾脏切除+安慰剂,假性肾脏切除+1,25(OH)2D3,肾脏次全切除+安慰剂,肾脏次全切除+1,25(OH)2D3,*与两个假性肾脏切除组相比，p0.05；+与肾脏次全切除+安慰剂组相比，p0.05,肾小球毛细血管的长度密度,基础研究：1,25(OH)2D3减少足突细胞丢失,93,98,81,88,足突细胞数（数量/肾小球）,假性肾脏切除+安慰剂,假性肾脏切除+1,25(OH)2D3,肾脏次全切除+安慰剂,肾脏次全切除+1,25(OH)2D3,P0.05,P0.05,Am J Physiol Renal Phys
12、iol 286:F526F533,2004.,基础研究：1,25(OH)2D3减少足突细胞丢失,Desmin染色：足突细胞受损的标志,肾脏次全切除+安慰剂,肾脏次全切除+1,25(OH)2D3,Am J Physiol Renal Physiol 286:F526F533,2004.,基础研究：1,25(OH)2D3抑制系膜细胞增殖,53.2,52.1,103.0,67.7,系膜细胞数（数量/肾小球）,假性肾脏切除+安慰剂,假性肾脏切除+1,25(OH)2D3,肾脏次全切除+安慰剂,肾脏次全切除+1,25(OH)2D3,P0.05,P0.05,Am J Physiol Renal Physio
13、l 286:F526F533,2004.,基础研究：1,25(OH)2D3显著减少蛋白尿,Schwarz U,Amann K,Orth SR,et al.Effect of 1,25(OH)2 vitamin D3 on glomerulosclerosis in subtotally nephrectomized rats.Kidney Int.1998.53,16961705.,体内研究：骨化三醇显著抑制炎性因子的释放,Panichi V,De Pietro S,Andreini B et al.Calcitriol modulates in vivo and in vitro cytok
14、ine production:a role for intracellular calcium.Kidney Int 1998;54:14631469.,体内研究：12例血透患者骨化三醇治疗3个月前（白柱）后（黑柱）外周血单核细胞（PBMC）产生的炎性因子比较。*与治疗后比较，p0.05。,骨化三醇抑制炎性因子的作用呈剂量依赖性,Panichi V,De Pietro S,Andreini B et al.Calcitriol modulates in vivo and in vitro cytokine production:a role for intracellular calcium.
15、Kidney Int 1998;54:14631469.,Panichi V,De Pietro S,Andreini B et al.Calcitriol modulates in vivo and in vitro cytokine production:a role for intracellular calcium.Kidney Int 1998;54:14631469.,骨化三醇抑制炎性因子的作用呈剂量依赖性,临床研究：骨化三醇降低CKD患者蛋白尿,Agarwal R,Acharya M,Tian J,et al.Antiproteinuric effect of oral pari
16、calcitol in chronic kidney disease.Kidney Int.2005;68:2823-2828.,临床研究：骨化三醇能降低IgA肾病患者蛋白尿,Szeto CC,Chow KM,Kwan BC,et al.Oral Calcitriol for the Treatment of Persistent Proteinuria in Immunoglobulin A Nephropathy:An Uncontrolled Trial.Am J Kidney Dis.2008;51(5):724-31.,研究共纳入10例经活检证实为IgA肾病的患者，持续的蛋白尿经AC
17、EI或ARB治疗无效，接受为期12周的骨化三醇治疗，治疗后骨化三醇组蛋白尿比对照组显著下降（P=0.004）,临床研究：骨化三醇降低血清TGF-水平,Szeto CC,Chow KM,Kwan BC,et al.Oral Calcitriol for the Treatment of Persistent Proteinuria in Immunoglobulin A Nephropathy:An Uncontrolled Trial.Am J Kidney Dis.2008;51(5):724-31.,转化生长因子（TGF-）是很强的促肾纤维化因子。经为期12周的骨化三醇治疗，患者血清TGF
18、-水平显著下降（P=0.034）,临床研究：TGF-水平与蛋白尿的下降显著相关,Szeto CC,Chow KM,Kwan BC,et al.Oral Calcitriol for the Treatment of Persistent Proteinuria in Immunoglobulin A Nephropathy:An Uncontrolled Trial.Am J Kidney Dis.2008;51(5):724-31.,P=0.02,总结,CKD病程的早期就已经出现骨化三醇的缺乏合理应用骨化三醇是治疗CKD-MBD的重要手段骨化三醇、蛋白尿等是影响CKD预后的重要因素骨化三醇是有多重功能的内分泌激素，具有多重肾脏保护作用已经有临床研究证实了骨化三醇在减少CKD患者蛋白尿中的作用,谢谢！,
