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1、免疫耐受Immunological Tolerance(p151-160),免疫系统对自身或者外来抗原所表现的一种特异性的无应答状态。特性：抗原特异性 诱导性 转移性 非遗传性,免疫耐受Immunological tolerance,免疫耐受：对特定抗原的免疫不应答状态，有抗原特异性；免疫抑制：外因作用下，对抗原的普遍无反 应状态，无抗原特异性；免疫缺陷：免疫功能障碍，对外来抗原低反 应或无反应，无抗原特异性。免疫缺陷免疫抑制耐受原（Tolerogen）：可诱导机体产生免疫耐受的抗原。免疫系统能够区分“自我”与“非我”；对自身抗原耐受，避免发生自身免疫病。,一、免疫耐受的形成和表现,（一）胚胎
2、期及新生期接触抗原所致的免疫耐受,Owen的观察:胚胎期接触同种异型抗原致免疫耐受,Ray Owen 1915-,异卵双生共用胎盘胎牛（1945年）,Medawar的实验验证,验证Owen的观察，揭示当免疫细胞处于发育阶段，可人工诱导其对非己抗原产生耐受。,Peter Medawar 1915-1987Nobel Prize 1960,骨髓,嵌合小鼠的免疫耐受,（二）后天接触抗原所致的免疫耐受,1、抗原剂量：适量的Ag引起免疫应答；过 高或过低的Ag易引起耐受。2、抗原类型：单体易耐受；聚体易引起免 疫应答。3、抗原表位特点：如鸡卵溶菌酶（HEL的N端氨基酸）4、免疫途径：口服抗原导致免疫耐受
3、。,宿主年龄：越小越容易诱导免疫耐受。,抗原剂量,宿主的年龄,newborn,adult,抗原免疫途径,口服抗原，经胃肠道诱导派氏集合淋巴结及小肠固有层B细胞，产生分泌型IgA,形成局部黏膜免疫，但却致全身的免疫耐受，为“耐受分离”（split tolerance)。,抗原变异与免疫耐受 病原体发生抗原变异(HIV、HCV),不但原有免疫原性改变，也会因为出现模拟抗原，不能形成细胞活化的第一信号，使细胞处于免疫耐受状态。,(一）中枢免疫耐受（Central tolerance)：在胚胎期及T、B细胞发育过程中，遇抗原所形成的耐受。T cell，TCR-CD3：MHC+self peptide;
4、B cell，mIgM-Ig/Ig:self antigen.高亲合力结合，启动细胞凋亡，导致克隆消除(阴性选择)。,二、免疫耐受的机制(Mechanisms of Tolerance),T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，进行阴性选择,自身免疫耐受,表达自身抗原特异性受体的T以及B细胞凋亡 克隆清除,胚胎期进入机体的外来抗原可以在宿主体内诱导淋巴细胞的 中枢免疫耐受,Positive selection and negative selection of T cells in thymus,Negative selection of B cells inbone marrow,Def
5、ects in immune tolerance,AIRE:autoimmune regulatorAPECED(autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy（自身免疫性多内分泌病-念珠菌病-外胚层营养不良症）AIRE deficiency:failure to delete autoreactive T cells in the thymus.The protein is a transcription factor that is believed to turn on many tissue specific
6、 genes IN THYMIC MEDULLARY EPITHELIAL CELLS and plays a role in negative selection.,（二）外周免疫耐受（Peripheral tolerance):T、B免疫功能细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生免疫应答。,1、克隆清除及免疫忽视2、克隆无能及不活化3、免疫调节（抑制）细胞的作用4、细胞因子的作用5、信号转导障碍6、免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答 脑、眼的前房、睾丸、胎盘等免疫隔离部位。,1.克隆清除和免疫忽视,克隆清除是指T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原有高亲和力，且组织特异自身抗原浓度高时，
7、经APC提呈，但此类未经活化的APC表达的辅助刺激分子很少，不能提供第二信号，可致此类T细胞克隆清除（clonal deletion)。若T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原的亲和力低，且组织特异自身抗原浓度很低时，经APC提呈，不足以活化相应的T细胞，这种自身应答T细胞克隆与相应组织抗原并存，在正常情况下，不引起自身免疫病的发生，称为免疫忽视（immunological ignorance)。,免疫忽视,APC,活性封闭,IL-2R,APC,Th,信号1,信号2,LPS 细菌,TNF-a IL-1,IL-2,Th,信号1,活化、增殖,Th细胞活化的“双信号模型”Two-Signal Mode
8、l for Th Cell Activation,B7,CD28,CD28,T细胞无能(anergy),缺乏共刺激信号,2.克隆无能或不活化,Th,B,CD40,分泌细胞因子,BCR,抗原,Th,B,CD40L CD40,分泌细胞因子,BCR,抗原,不能增殖分化,B细胞活化的“双信号模型”,3.免疫调节细胞的作用,调节性T细胞（Tr）：CD4+CD25+其他具有免疫抑制功能的T细胞,T,B细胞,4.细胞因子的作用,酶,酶,5.信号转导障碍与免疫耐受,6.免疫隔离部位,生理屏障,抑制性CKs,脑，眼的前房，胎盘，睾丸,三、诱导T、B细胞耐受的特点,T细胞耐受：易于诱导，所需抗原量低，耐受持 续时
9、间长（数月-数年）；B细胞耐受：需要较大剂量的抗原，耐受持续时 间短（数周）。,Tolerance in T and B cells,免疫耐受特点：,由抗原诱导的主动过程具有抗原特异性B细胞,T细胞均可产生免疫耐受T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间长B细胞耐受需抗原剂量大，持续时间较短,四、免疫耐受与医学,诱导免疫耐受形成的意义自身免疫病治疗超敏反应性疾病治疗器官移植预防与治疗,口服免疫原静脉注射抗原移植骨髓及胸腺转染基因脱敏治疗防止感染诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞自身抗原肽拮抗剂的使用,建立耐受的方法,Th2,Th1,打破耐受的意义：,肿瘤的治疗慢性感染性疾病的治疗,免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗抗免疫抑制分子及调节性T细胞用于肿瘤免疫治疗细胞因子及其抗体的合理使用:IFN-,TGF-Ab多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子,打破耐受的方法,思考题,1、免疫耐受、克隆清除、免疫忽视的概念2、免疫耐受的形成机制3、打破和诱导免疫耐受的方法,
