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1、氯吡格雷抵抗的血小板功能差异与遗传多态性研究,实习生 河北北方学院 周杏,指导老师 309医院检验科 孙彬,主要内容,一、研究背景二、研究目的三、技术路线及试验方法四、研究特色与创新之处 五、预期结果,研究背景,1.处理已形成的血栓 开通闭塞的血管 恢复冠脉灌注 溶栓治疗 PCI 治疗,2.防止新的血栓形成 防止血栓扩展 缩小损伤范围 抗凝治疗 抗血小板治疗,CHD特别是ACS的治疗原则,抗血小板药物抵抗,治疗反应性差 异,血小板旁路途径活化,临床危险因素,基因多态性,依从性差/剂量不足,药物相互作用,药物的生物利用度,外部因素,内部因素,抗血小板药物抵抗的可能机制,研究内容,氯吡格雷的作用机
2、制,氯吡格雷,氯吡格雷,无活性羧酸衍生物,2-氧-氯吡格雷,ADP对腺苷酸环化酶的抑制,磷酸蛋白（VASP）的磷酸化,纤维蛋白受体（GPb/a）活化,P2Y12受体,血小板聚集,酯酶,小肠吸收（50%）,肝内代谢（CYP2C19、CYP1A2、CYP2B6）,肝内代谢（CYP3A4/5、CYP2B6、CYP2C19、CYP2C9）,+,-,-,肝细胞色素P450酶（CYP450）,吸收环节：ABCB1 代谢环节：CYP3A4、CYP3A5、CYP2C9、CYP2C19受体环节：P2Y12、GP b/a,影响氯吡格雷疗效相关基因,一、遗传多态性与氯吡格雷疗效差异的相关性,相关性,权 重,体 系,
3、个体化,二、评价各种血小板功能检测技术，建立行业标准,TEGPM,PAF-100,PL-11,sc-2000,Verify Now,血小板功能检测方法的比较,血小板功能检测在血栓病治疗、预防上具有重要价值；但现有的血小板功能检测方法、质量及标准不足以满足临床需要。-实验室检测诊断对抗血小板治疗的效能专题研讨会，2011年7月，美国亚特兰大，由AACC与美国心脏病学会联合举办,PL-11血小板功能分析仪检测原理,PL-11血小板分析仪采取“自动连续检测法”方法，直接对全血中血小板原始数量检测后，继续对加入诱聚剂后血小板数量进行连续计数检测，通过对比加诱聚剂前血液中血小板数量与加入诱聚剂后血小板数
4、量的变化及血小板下降的速度，评价分析PL-11功能运用价值，建立行业标准。原始血小板数-聚集后最低血小板数 100=MAR%原始血小板数*（原始血小板数-聚剂后最低血小板数=聚集的血小板数量）,sc-2000血小板聚集测试仪原理,本仪器采用光电比浊法测试血小板聚集:在特定的连续搅拌条件下，在富血小板血浆(PRP)中加入诱导剂，血小板发生聚集，PRP的透光度增高或浊度下降。将光浊度的变化转换为电讯号的变化，从而计算出血小板的聚集率。搅拌方式采用国际先进的磁棒搅拌方式。计算公式如下:PPP光电电压值-实测光电电压值 聚集率=(1）100%PPP光电电压值-PRP光电电压值,*（PPP 即贫血小板血
5、浆）,技术路线及研究方法,技术路线,目的基因选择，引物设计,行PCI术的冠心病患者,血小板功能检测评估患者应用氯吡格雷后的血小板功能状态（低下or正常）,提取全血基因组,-测序*PCR最佳反应条件的建立*患者遗传多态性分析,缺血事件发生情况：致死或非致死性心肌梗死、急性或亚急性血栓（支架内再狭窄）、需要再次住院治疗的不稳定心绞痛、脑卒中,*评估基因多态性与氯吡格雷疗效的相关性，建立血栓性疾病抗血小板药物 治疗的疗效的评估体系。*评价血小板功能检测技术的优缺点，选择最优技术，并建立行业标准。,诊断标准、纳入标准、排除标准,同一标本先进行血小板功能检测，再进行基因分析,标本采集,病例资料采集,*一
6、般资料*实验室指标*冠脉照影结果*PCI手术情况,患者临床特征对TEG检测结果的相关性,随访6个月,随访6个月,随访6个月,不同临床类型的CHD患者的临床特征分析,血小板功能与基因多态性的相关性,血小板功能检测的同一标本,提取全血基因组,（反应条件的优化）,基 因 测 序,多态性与缺血事件的相关性,研究方法,DNA,PCR,研究特色与创新之处,（1）在国内外的研究中，首次同时针对影响氯吡格雷疗效的吸收环节、代谢环节和受体环节的3个环节7个目的基因进行了遗传多态性研究，分析各目的基因对氯吡格雷疗效的影响权重，并考虑了多基因联合多态性的影响；（2）国内外首次探索建立一个以遗传多态性为核心，综合考虑患者其它临床信息，通过计算危险分数，评估患者氯吡格雷疗效的评价体系；（3）PL-11型血小板分析仪是最新的血小板功能检测技术，该仪器采取“自动连续检测法”方法，直接对血样中血小板数量、体积在诱聚剂加入后的变化进行连续检测，直接反应血小板聚集功能水平，提供对该个体血小板功能水平的评价，该技术在国内外几乎无报道。,预期结果,临床,精诚合作 共谋发展,谢 谢！,
