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1、医学研究中的统计学思想Statistical Mind in Medicine,山东大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系,1.统计学在医学研究中的作用,1.1 三个实际问题例1：最佳配方问题 医学中寻求“最佳配方”，在一项抗生素培养基试验中,考虑如温度、PH值、水分、氧气、水质、培养基种类等8个有关因素,每个因素设有3个水平，则共有38=6561种组合，用析因设计需要至少65612=13122次试验,用正交法则只需27次试验。说明适当的统计设计方案可以提高试验效率！,例2.历史教训 1962年美国明尼苏达医学院外科教授Wagensteen根据动物实验结果，认为将胃冷冻在零下510能明显减少胃酸
2、分泌。相当于胃切除术。随后，又对24名胃溃疡病人进行胃冰冻治疗，多数病人症状改善，溃疡愈合。作者由此肯定了胃冰冻的方法，并在国际学术会上报告。以后，该疗法风行一时，先后制造胃冰冻机2500台，治疗病人上万人。但该疗法最终被严格的临床试验否定。试验应该严格按照对照、随机、重复的原则！,例3.Bayes问题 某地肝癌发病率为0.5%，已知肝癌病人用甲胎蛋白（AFP）法检验呈阳性为95%，健康人用甲胎蛋白法检验呈阴性为90%。现在人群中进行筛查，问:在甲胎蛋白呈阳性的人中，真患有肝癌病的可能性是多大？A.5%B.60%C.90%经验,直觉规律,1.2 医学期刊的统计学审稿 统计审稿人的作用 统计审稿
3、的极大可能性 We have received your revised manuscript.Thank you.The editor will read over your paper and reply.The manuscript may or may not go out for additional peer review,however,most manuscripts require additional statistical review.(Response from Tracking a submitted manuscript,New England Journal o
4、f Medicine),1.3 医学研究中统计问题的本质,医学研究中，由于生物现象的变异较大，各种因素又错综复杂，实验与观察的结果往往会受到许多随机因素的影响，而统计学的重要作用就在于能够透过偶然现象来探索其规律性，并用容易理解的方式将研究结果表达出来（概括性）。统计分析的核心是将实际问题转化为统计学问题，正确地选用统计分析方法，并结合专业知识做出科学的结论。,3.医学研究设计中的统计学问题,3.1 研究目的是探索性问题还是验证性问题?探索性问题(exploratory study)通常是科学问题:A药对血压有什么影响?抗毒素是否减低动物的死亡率?验证性问题(confirmative stud
5、y)通常是实际问题:A药和B药应选哪一个?A方法是否能够替代B方法?不同性质问题与统计设计紧密关联,3.2 对象选择和样本量确定对象选择动物实验：主要决定种类和品系 更多是出于专业方面的考虑。临床试验：早期研究范围比较窄，很可能是最容易显示疗效的一小部分，后期验证性的试验要更具代表性。要从统计学上仔细考虑选择的试验对象是否具有代表性？,目标总体,实际总体,研究样本(study sample),随机样本,试验结果(hypothesis test),统计推论假设检验,随机分组,限制条件(纳入标准+剔除标准),问题：对一个具体问题选择性偏倚有多大？,图1 选择性偏倚的产生及影响,统计学不单纯是处理实
6、验数据的学问，它更关注实验数据的来源和专业含义。这意味着强调实验数据的代表性如何，更明确地说，实验数据反映的信息是否全面、准确，将直接影响结果和结论的正确性。主要考虑：病型、病期、病情程度。例如治疗脂肪肝：,样本量确定:问题：我的实验需要多大的样本？难以回答的问题，没有一个简单的办法能够告诉临床医生合适的答案！一般而言，探索性研究和确认性研究情况不同。动物实验：通常根据经验法。变异、实际差别可能多大？临床试验：由统计学专业人员确定（GCP)。注意：临床上有期（10 30）、期（100）、期(300)和 期(2000)试验，各期要求的基础样本量不同。主要出于样本代表的人群和安全性方面的考虑。,3
7、.3 对照组选择临床试验应尽量避免使用的对照方法:历史对照、非随机化同期对照、自身前后对照。试验1：早产儿眼晶状体后纤维增生(ROP)，注射 ACTH后，70%治愈(英国50年代)试验2：新生儿眼晶状体后纤维增生，脱离富氧环境 后，75%治愈 问题:临床试验是否应该设立安慰剂对照？,安慰剂作用 据国内学者报道：安慰剂治疗慢性头痛有效率为60%,心绞痛发作减少率为80%,甚至术后剧痛也有20%的止痛率。国外也有类似报道：美国6900名患有哮喘、十二指肠溃疡、疱疹的病人中，在使用了并无实际效果的治疗手段的条件下，有70%取得了极好或良好的进步；澳大利亚一项研究显示：在经过了假的激光治疗后，约有72
8、%的类风湿关节炎患者的指关节疼痛有所减轻。(Heeg et al.,1997)。此外有国外学者通过一系列研究报道：安慰剂还能够产生显著的抗焦虑作用，因此对于治疗抑郁或精神分裂患者都有良好的效果（Ader,1997 and in Sher,1997)。,3.4 实验指标选择 主要变量(endpoint)：提供与临床最有关且可信的证据变量，一般只选12个主要变量。次要变量：与主要目的相关的有限几个支持性指标，或与次要目的相关的疗效指标。辅助变量：其他各种指标，如基础检查、体征、安全性检查等。,问题1：为什么要事先规定主要变量？避免试验结果的任意性，增强结论的可靠性！问题2：临床试验如何选择主要变量
9、？重点考虑指标的灵敏性、特异性、客观性！治疗脂肪肝试验:B超、CT、肝功、血脂、病理、？治疗肾功不全试验：肌酐、尿素氮、硫酸吲哚酚、？治疗急性心肌梗死试验:冠动脉开通率、溶栓后30天死亡率？治疗脑梗死:CT、核磁、血液流变、ESS、NIHSS量表、？,3.6 设计类型与分析方案,设计类型：主要依据有多少因素、是否重复等。一般探索性研究通常可以采用更为灵活的设计。数据管理与分析方案：资料的一般统计学描述：表格、图形、指标 资料的统计学检验：调整与非调整 P 值 资料的进一步分析：影响因素分析 问题：如何处理脱落数据？intention-to-treat,ITT分析：意向性分析（FAS)per p
10、rotocol set,PP分析：符合方案数据分析(PPS),4.统计分析P 值的意义,4.1 P 值说明什么？P0.05 不表示两组的均数或率相等。如要说明两种药物等效或非劣效需要采用特殊的统计方法。,4.2 多重比较问题多指标或重复测量的检验很容易出现问题，具体研究中应尽量避免多个假设检验（multi-test)，拒稿理由。例如:治疗高血压的新药临床试验，试验组和对照组治疗在血压治疗过程的06周重复测量5次血压，在比较不同时点试验组和对照组药物的差别时做5次t 检验，容易出现什么问题？,4.3“混杂”对P 值的影响：混杂问题主要出现在观察性研究中，但临床试验中如果有其他影响疗效的非处理因素
11、(如年龄、病情等)在试验组和对照中分布不均衡，就有可能夸大或掩盖试验组的治疗效果。因此要引入多变量分析的思想。例如：,对病程进行调整后统计结论发生了变化！,5.统计和医学面临的挑战数据挖掘,5.1 基因 蛋白 代谢 Database:Genebank、KEGG、Wiley和NIST 如：对基因表达谱数据的分析，其重要任务是筛选差异表达基因及对基因或样品进行分类，通过比较正常和疾病状态下基因转录及其表达的差异，研究疾病的发生机理、疾病的早期诊断及治疗。对基因表达谱数据分析的主要困难是相对于给定的样品数目基因的数量巨大，传统的统计方法已不适用。,微阵列基因表达数据格式：,A组,B组,实例：应用随机森林分类器对结肠癌、前列腺癌、白血病三种基因表达数据进行变量筛选。仅用较少数目的基因就可以较好地实现对这三种基因表达数据的判别分类。,5.2“弱相关”问题 现场观察的最大优势是研究“强相关”危险因素，如：抽烟与肺癌,日照与皮肤癌相对危险度RR可高达30，如此高的相对危险度，即使已知观察结果存在混杂和偏倚，也不足以改变研究结论。危险因素RR13则研究相当困难。如：杀虫剂残量与癌症、电磁场与儿童白血病、洗发水与骨髓癌、避孕药与妇科疾病、单基因多态性与恶性肿瘤等。,思考:我们在做什么?Breast cancer：XPD gene Lys/Gln vs Lys/Lys,Thanks,
