中药制剂标准起草与复核要求.ppt

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1、,中 药 制 剂 标 准 起 草 与 复 核 要 求,江苏省食品药品监督检验研究院张 俐5,江苏省食品药品监督检验研究院,内容提要,均参照现版中国药典,江苏省食品药品监督检验研究院,保障药品的真实性、安全性、有效性,内容提要,江苏省食品药品监督检验研究院,真实性属性控制、法规的符合性安全性外源性有害残留物检测、内源性 有毒物质检测、微生物检查、人 为非法添加化学品检测有效性有效性成分分析、指标性成分控制、多成分控制,内容提要,江苏省食品药品监督检验研究院,科学、专属、灵敏、快速既要考虑实际情况，又要反映新技术的应用和发展,首选中国药典现行版及 其他国家药品标准收载方法,内容提要,江苏省食品药品

2、监督检验研究院,国家对药品质量规格及检验方法所做出的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和管理部门共同遵循的法定依据。,江苏省食品药品监督检验研究院,中国药典,局、部颁标准,中华人民共和国卫生部药品标准,国家中成药标准汇编（地标升国标）,注册标准,新药注册标准（单页或成册）,仿制药注册标准,增加规格注册标准,标准修订注册标准,国家标准,江苏省食品药品监督检验研究院,从生产、流通、使用各个环节了解影响药品质量的因 素，有针对性的规定检测项目，使各种限度的制定切合实际，加强内在控制。标准前期的调研工作重要。,提高中药安全性控制水平，制定内源性有毒成分和外源性重金属及有害残留（农残、二氧化硫、真菌

3、毒素、钴-60辐照残留、溶剂残留等）控制方法及限度。,建立中药标准系统工程。同一品种或同一类成分在不同的类别或剂型中采用统一规范的检测方法，以保证同系列品种质量控制、检测方法、指标与限度相对一致性。,增加完善专属的与疗效相关的鉴别、检查、含量测定项目。质控指标的确定由测定指标性成分向测定活性成分发展，由测定单一性成分向一测多评发展。,江苏省食品药品监督检验研究院,标准主要内容,品 名,处 方,制 法,性 状,鉴 别,检 查,浸出物,特征图谱,指纹图谱,含量测定,功能与主治,用法与用量,注 意,规 格,贮 藏,附 注,江苏省食品药品监督检验研究院,品 名,凡不符合中国药品通用名称命名原则、或与已

4、上巿药品重名的，其制剂名称应予以修订。原剂型与现行版中国药典不符的，参照中国药典附录中的制剂通则进行修订。,标准主要内容,江苏省食品药品监督检验研究院,标准主要内容,处 方,应为真实全方，方中所列原料、辅料、药味、制药用水等 均应按现行版中国药典、江苏省中药饮片炮制规范 的规范名称书写。如涉及国家秘密技术和有特殊原因,处方制法从略;或只写 部分药味,不注明药量;或写只写简单制法。处方中药味均指饮片,需经炒蒸或加辅料进行炮制的,需用 炮制品名。如：煨肉豆蔻、巴豆霜、酒白芍。特殊管理的毒性药材，在名称前应加“生”字；如：生草乌、生天南星等,江苏省食品药品监督检验研究院,标准主要内容,处 方,制剂处

5、方量应为实际投料量(指正文制法项规定的切碎、破碎或粉碎后的药量），均应以制1000个制剂单位计算，数量单位以“g”、“ml”表示。制剂处方中以提取物投料，如为自行提取者，应附 提取物完整的质量标准。包括所用原药材及饮片、制法、质控项目及指标、规格、贮藏等内容。含有外购提取物的，应符合国家总局有关标准。,江苏省食品药品监督检验研究院,标准主要内容,处 方,抗宫炎片处方 广东紫珠干浸膏 167g 益母草干浸膏44g 乌药干浸膏39g制法、鉴别、检查、含量测定等等附：1.广东紫珠干浸膏 本品为广东紫珠经提取制成的固体。制法 取广东紫珠，润透，切成小段 性状 本品为棕褐色的疏松固体；气微，味苦、涩，易

6、吸潮。鉴别、检查水分、含量测定 规格 每1g干浸膏相当于原药材33g 贮藏 密封，置干燥处。2.益母草干浸膏 略 3.乌药干浸膏 略,例:,江苏省食品药品监督检验研究院,制 法,制法项不等同于工艺，只要求规定工艺中的 主要步骤和必要的技术参数，一般只明确提取 溶剂的名称和提取、分离、浓缩、干燥等步骤 及必要条件。所有制剂所用辅料需明确种类，并规定合理的 用量范围。,标准主要内容,江苏省食品药品监督检验研究院,标准主要内容,性 状,也叫直观鉴定法。是用感官来鉴定药品是否与 规定的标准相符合的一种方法。性状项描述药品的色泽、外表感官（形态、气、味）及剂型。,外用药及毒性药物不描述味,辅色在前.主色

7、在后,可以设定范围,但尽量不跨色系,如批间色泽相差过大,考察原药材,考察工艺的稳定性,江苏省食品药品监督检验研究院,经验鉴别显微鉴别理化鉴别,标准主要内容,鉴 别,专 属 性重现性耐用性,物理鉴别化学鉴别光谱鉴别色谱鉴别,江苏省食品药品监督检验研究院,标准主要内容,鉴 别,色谱鉴别,纸色谱,薄层色谱,高效液相色谱,气相色谱,毛细管电泳法,离子色谱法,江苏省食品药品监督检验研究院,标准主要内容,显微鉴别,利用显微镜、显微技术、显微化学方法等对中药进行分析鉴定，以确定其品种、纯度、品质,针对动植物组织构造、细胞形状、内含物的特征、矿物的光学特性进行鉴定,制剂中含有药材生粉时多用,江苏省食品药品监督

8、检验研究院,标准主要内容,例:礞石滚痰丸,金礞石,沉香,大黄,黄芩,动物药、矿物药及具特征性显微组织的药味,江苏省食品药品监督检验研究院,标准主要内容,显微鉴别问题解答,问：1、能否提供中药粉末鉴别范本，或者举办学习班2、中药粉末鉴定中透化置显微镜下观察，药典提供的是特征细 胞的描写，不太直观，能否指定某本参考书籍。3、针对现有一些医疗机构药检室的状况，对江苏省医疗机构 制剂标准提高技术要求中第（五）鉴别、（六）检查、（七）含量测定具体如何建立。,江苏省食品药品监督检验研究院,标准主要内容,显微鉴别问题解答,答：1、2、推荐中药材粉末显微鉴定（徐国钧主编，人民卫生出 版社）、药典配套的显微特征

9、彩色图谱集和薄层彩 色图谱集。3、选择制法中生粉入药，且具有显微特征性的药味进行实验。取至少三批不同批次的样品（样品应有代表性）进行显微观察，如显微特征易见或可见，则可列入正文。正文中书写规范参见中国药典逐条显微特征描述+（源自处方 中的药味名称）；起草说明中附显微特征图并加以明确的图示。如：取本品，置显微镜下观察：韧皮纤维淡黄色，梭形，壁厚，孔沟细（黄芩）。,江苏省食品药品监督检验研究院,标准主要内容,薄层色谱鉴别,取适宜浓度的对照溶液与供试品溶液,在同一 薄层板上点样、展开与检视，供试品溶液所显 主斑点的颜色（或荧光）和位置应与对照溶液 的斑点一致。君、臣及贵重药一般需建立薄层色谱鉴别。,

10、江苏省食品药品监督检验研究院,标准主要内容,薄层色谱鉴别,科学专属性由单一成分控制向多成分控制过渡,结合工艺选择待测成分选择适宜的薄层条件有较好的耐用性(薄层板、环境条件、点样量等),注意药典品种分列情况,对照品色谱鉴别对照药材完整色谱图和供 试品色谱图比较鉴别(特征图谱),江苏省食品药品监督检验研究院,标准主要内容,薄层色谱鉴别,例1:,江苏省食品药品监督检验研究院,薄层色谱鉴别,五味子醇甲,1、2、7、8、9、10、12 生脉饮制剂 3、五味子醇甲 4、自下而上为：五味子酯甲、五味子甲素、五味子乙素 5、南五味子对照药材 6、五味子对照药材 11、阴性对照,1 2 3 4 5 6 7 8

11、9 10 11 12,例2:,标准主要内容,鉴别是否具有专属性 阴性有无干扰易混投或替代投料的药味是否可区分增加对照药材完整色谱鉴别?相邻斑点分离度有待改善Rf值在0.30.7之间最佳进行耐用性考察,江苏省食品药品监督检验研究院,薄层色谱鉴别,鼻炎康片中当归、马来酸氯苯那敏薄层鉴别色谱图,紫外365nm下检视当归鉴别,显色后日光下检视马来酸氯苯那敏鉴别,例3:,标准主要内容,一个薄层同时鉴别2味或以上药味成为发展方向,江苏省食品药品监督检验研究院,标准主要内容,薄层色谱鉴别,例4:,实验过程中发现，蒙花苷对照品在甲醇中不能完全溶解，为过饱和的混悬液；在聚酰胺薄膜上点样24l，点样量过大而难以操

12、作；供试品与对照药材及对照品的主斑点不能很好对应（位置差异明显）。斑点不能很好对应的原因可能是，供试品溶液中含有糖类成分，而其对聚酰胺薄膜的分离行为带来一定的影响。解决该问题的方法是在供试品溶液制备过程中增加前处理步骤，采用“甲醇提取-热水分散溶解-乙酸乙酯萃取”的流程提取出蒙花苷后点样。为了解决对照品不完全溶解的问题，采取待溶液静置后取上清液点样。另适当提高供试品溶液或对照药材溶液的浓度以降低点样量。,标准提高前,标准提高后,江苏省食品药品监督检验研究院,高效液相色谱及气相色谱鉴别,标准主要内容,较之薄层色谱鉴别，灵敏度及分离度高，结果 易于判定。（在待测成分量小，斑点不易判定 或薄层效果欠

13、佳，斑点分离度不满意或背景干扰 较严重时，可采用）处方药味多时，可采用HPLC或GC鉴别进行多 成分及多味药的同时鉴别。单一药味HPLC或GC鉴别时，建议选取对照药 材对照或对照提取物对照，以增强鉴别的专属性。,江苏省食品药品监督检验研究院,高效液相色谱及气相色谱鉴别,标准主要内容,例1:,通关藤对照药材,供试品,薄层色谱鉴别中待测成分量小且背景干扰严重。采用HPLC色谱鉴别，较高的灵敏度、分离度条件下，供试品色谱中呈现与对照药材色谱主峰保留时间一致的色谱峰，且峰大小适宜、与其它峰的分离度良好，易于判定。达到鉴别的目的。,江苏省食品药品监督检验研究院,高效液相色谱及气相色谱鉴别,标准主要内容,

14、例2:,供试品,实现一谱多测，提高了专属性，且对于鉴别单一成分替代对照药材投料有实际意义。,江苏省食品药品监督检验研究院,标准主要内容,色谱鉴别问题解答,问：1、中药制剂原则上应对全部药味进行鉴别研究。列入标准正文 的鉴别药味，总味数在25味的，应做2味药的鉴别;总味数 在6味及6味以上的，应至少做3味药的鉴别。请问十种以上也 是至少做3味药的鉴别吗？2、薄层方法学验证中，薄层板是否可以用一个厂家，温湿度可 否只选用一个适合的？3、专属性实验应做阴性对照，薄层色谱法中的阴性对照是需要 大生产制备还是可以实验室模拟？,江苏省食品药品监督检验研究院,标准主要内容,色谱鉴别问题解答,答：1、列入标准

15、正文的鉴别药味一般为总药味的1/31/2。优先考察 君药、臣药、贵细药及处方量大的药味。但不要教条。如果方 法不成熟（如专属性差、耐用性差、重现性差、结果不易判定 等），可暂不列入正文，在起草说明中写明探索情况，供专家 审核及后续实验参考。建议考察多药味同时鉴别的方法。2、必须进行耐用性考察，包括不同厂家薄层板考察、不同温湿度条件 考察，并将考察的结果写入起草说明中。如果方法重现性良好，但需要特定的薄层板（如高效板或特定品牌的薄层板）或较苟刻 的温湿度条件，可考虑列入正文，但必须在正文中将条件固定。3、专属性实验应做阴性对照，薄层色谱法中的阴性对照既可大生产 制备也可实验室模拟。,江苏省食品药

16、品监督检验研究院,标准主要内容,检 查,检查项下规定的各项系指药品或在加工、生产和 贮藏过程中可能含有并需要控制的物质或物理参数。各类制剂，除另有规定外，均应符合各制剂通则项 下有关的各项规定。,江苏省食品药品监督检验研究院,安全性有效性均一性纯度要求,标准主要内容,检 查,相对密度、pH值、熔点、比旋度、折光率、吸收系数、皂化值、酸值等,浸出物、指纹图谱、水分测定、灰分测定、崩解时限等,粒度测定、装量差异等,限量检查、重金属检查、砷盐检查、农药残留、甲醇量检查、黄曲霉毒素检查、微生物检查等,江苏省食品药品监督检验研究院,标准主要内容,限量检查,处方中含有毒、剧药味，应针对性地建立限量检查项。

17、所含药味基源易混淆，易发生掺伪或替代投料情况，多建立限量检查项。如：清开灵注射液 金银花（与山银花基源不同，现行 药典分列）检查 山银花 指标成分灰毡毛忍冬皂苷乙,江苏省食品药品监督检验研究院,标准主要内容,限量检查,既是有效成分又是毒性成分者，多规定上、下限。如：洋金花中的东茛菪碱及阿托品；制乌头中的苯甲酰类生物碱。根据药典或其他法定标准上规定的药材的用量和毒性成分 的限度，制定限度值；由本品的处方量和日服最大剂量及限度值折算出供试品的 取样量。采用合理的提取方法，并对关键提取步骤进行考察保证提 取完全。结果判定：供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，不得显相同颜色的斑点（或荧光斑点或色

18、谱峰）；或出现 的斑点小（或颜色浅）于对照品的斑点（或峰面积小于对 照品色谱峰面积）。测定供试品中毒性成分的含量，结果应在规定限度范围内。,江苏省食品药品监督检验研究院,标准主要内容,限量检查,例1,毒性成分的限量检查三七伤药片（制草乌）、止血复脉合剂（附片）、桂附理中丸（附片）、小金丸（制草乌）,江苏省食品药品监督检验研究院,标准主要内容,限量检查,例2,三黄片（大黄与土大黄）土大黄苷限量检查,江苏省食品药品监督检验研究院,标准主要内容,限量检查,例3,六应丸（牛黄与猪胆粉）猪去氧胆酸限量检查,江苏省食品药品监督检验研究院,标准主要内容,限量检查问题解答,问：附件3（六）检查项第3条“含有毒

19、性药材的制剂品种，应参照中国药典中该毒性药材的限量检查设置相应 检查项”，毒性药材具体指哪些？,江苏省食品药品监督检验研究院,标准主要内容,限量检查问题解答,答：药材的性味与归经项下注明有大毒或有毒，服用过量 后有较严重不良反应者。毒性成分明确的如：乌头及其炮制品（双酯型生物碱）、马钱子（士的宁、马钱子碱）、洋金花（东莨菪碱、阿托品）、麻黄（麻黄碱、伪麻黄碱）等。,江苏省食品药品监督检验研究院,标准主要内容,浸出物,未建立含量测定方法的中药制剂；或待测成分量小（不足万分之一）者，应建立浸出物检查项。无特殊规定，浸出物结果以干燥品计算。,江苏省食品药品监督检验研究院,标准主要内容,浸出物问题解答

20、,问：1、鉴别项不足且未建立含量测定建立浸出物检查”，合剂、糖浆、膏滋等液体、半固体制剂可否建立总 固体物检查。2、附件3（六）检查项第2条“鉴别项研究不足、且未建立 含量测定方法的中药制剂一般应建立浸出物检查项”，若鉴别项研究达到3味是算研究足了吗？就不需要建立浸出物检查项了吗？3、附件3检查项中鉴别项研究不足、且未建立含量测定 方法的中药制剂一般应建立浸出物检查项。是否做 浸出物检查就可以保持现状不需再继续完善鉴别和 含量测定项下检查。,江苏省食品药品监督检验研究院,标准主要内容,浸出物问题解答,答：1、合剂、糖浆、膏滋等液体、半固体制剂多建立正丁醇提 取物或乙酸乙酯提取物等检查项。如儿康

21、宁糖浆等。2、鉴别项的多少不是判定是否需要建立浸出物检查项的依据。3、如无特殊原因必须建立含量测定项；尽量采用多药味 多成分同时测定的方式建立鉴别项，达到简便、全方 控制的目的；未建立含量测定方法的中药制剂；或待测 成分量小不足万分之一）者，应建立浸出物检查项。,江苏省食品药品监督检验研究院,标准主要内容,检 查,必需制订指纹图谱总固体检查注射剂有关物质检查静脉注射剂应设热原（或细菌内毒素）、异常 毒性、过敏反应、溶血与凝聚等安全性检查项，除功能主治中具有与降压相关内容的注射剂外，还应考虑设降压物质检查项。,中药注射剂安全性,江苏省食品药品监督检验研究院,标准主要内容,制剂均应进行无菌检查或微

22、生物限度检 查，检查方法列入标准正文。注射剂、眼用制剂及用于烧伤或严重创伤 的洗剂、涂膜剂需进行无菌检查，并进行 方法学验证。,检 查,江苏省食品药品监督检验研究院,标准主要内容,功能与主治,仅限于对原文中欠规范的内容进行修订。中药制剂的“功能与主治”的内容应和中医 辩证施治及标本兼顾的特点相匹配。不得增加新的适应症，不得夸大宣传，不得包含本制剂临床适应症以外的内容。,江苏省食品药品监督检验研究院,标准主要内容,用法与用量,要求规范术语文字。先写用法，后写用量。处方中含有毒性药味或其他特殊成分的应规定一日 服用量的上限。对可因个体差异或病情调整用量的，可在规定用量 后加“或遵医嘱”。,江苏省食

23、品药品监督检验研究院,方法验证,按照中国药典一部附录中药质量标准分析方法验证指导原则实施,江苏省食品药品监督检验研究院,进行方法验证的目的 证明采用的方法是否适合于相应的检测要求,何时需要进行方法验证 建立中药质量标准时；在处方、工艺等变更时 或改变原分析方法时,需要进行验证的分析项目 鉴别、限量检查、含量测定、其他需控制成分的测定（如残留物等）,方法验证的内容 准确度、精密度（包括重复性、中间精密度、重现性）、专属性、检测限、定量限、线性、范围、耐用性,方法验证,江苏省食品药品监督检验研究院,检验项目和验证内容,方法验证,江苏省食品药品监督检验研究院,对照 样品 阴性,样品 对照 阴性样品,高效板（青岛海洋化工厂分厂）环境条件：T=30；RH=35%,普通预制板（烟台巿化学工业研究所）环境条件：T=16；RH=65%,例：制剂中白术鉴别的方法学验证专属性、耐用性,方法验证,江苏省食品药品监督检验研究院,谢 谢,