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1、第三章、药物治疗的临床药理学基础,临床药效学与临床药动学,第一节临床药效学,一、药物的作用,（一）概念药物作用:是指药物与机体细胞间的初始作用，是分子反应机制，有其特异性 药物效应:是药物作用的结果，是机体反应的表现，对不同脏器有其选择性 作用与效应的区别,阿托品,M受体激动作用,扩瞳效应,（二）药物治疗作用分类,1、根据用药目的分为（1）对因治疗(治本）（2）对症治疗（治标）急则治标,缓则治本,应标本兼治。2、根据作用部位分为（1）局部作用：吸收入血之前在用药部位产生的作用，如硫酸镁导泻等（2）全身作用（吸收作用）：吸收入血后产生的作用,3、根据作用产生的先后顺序，可分为（1）原发作用（直接
2、作用）：药物对机体先产生的作用钙通道阻滞剂降压作用（2）继发作用（间接作用）：由药物原发作用引起的进一步作用钙通道阻滞剂降压作用，反射性交感活性增强，导致心率增快,（三）药物的不良反应,副反应（side reaction)指药物在治疗剂量时产生与治疗目的无关的作用。可随治疗目的改变。毒性反应（toxic reaction)指药物剂量过大或用药时间过长而引起机体损害性反应。急性毒性：毒性反应因剂量过大而立即发生。CVS、CNS、R 长期毒性：因长期使用而逐渐发生的毒性。肝、肾、骨髓、内分泌,变态反应（过敏反应）定义：指少数人对某些药物产生的病理性免疫反应。特点：免疫反应，与剂量无关，与药物原有效
3、应无关，药理性拮抗药无效表现：（1）过敏性休克：快速过敏反应（2）免疫复合体反应（IgG与致敏药补体系统）（3）细胞毒性反应（4）迟发性细胞反应,后遗效应指停药后原血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。特异质反应某些病人对某些药物特别敏感，产生作用性质可能与常人不同的损害性反应。反应与药物的固有药理作用基本一致。,三致作用（致癌、致畸、致突变）药物依赖性是指患者连续使用某些药物后，产生一种不可停用的渴求现象。（1）生理依赖性（成瘾性）指反复使用某些药物后造成一种身体适应状态，中断用药可导致戒断症状。（2）心理依赖性：中断用药无明显戒断症状依赖性药物的分类（1）麻醉药品：吗啡等（2）精神药品
4、：镇静催眠药、抗焦虑药（3）其他：烟,二、药物作用的受体学说,（一）概念：1、受体：是存在于细胞膜或细胞内的一种能选择性地同相应的递质、激素、自体活性物质或药物等相结合，并能产生特定生理效应的一种大分子物质（主要为糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。2、配体：是指内源性递质、激素、自体活性物质或结构特异的药物。3、受点：受体某个部位的构象具有高度选择性，能正确识别并特异地结合某些立体特异性配体，这种特异的结合部位称受点。,（二）受体的类型：,1、细胞膜受体2、胞浆受体3、细胞核受体,1、特异性2、敏感性（生物放大系统，第二信使）3、饱和性4、可逆性,（三）受体的特点：,（四）受体特异性
5、的相对性：出现副作用和毒性的基础,（五）受体与药物的结合,1、结合方式：非共价鍵、共价键后者牢固，药效持久2、产生生理效应的必须条件：亲和力：是指药物与受体结合的能力。是作用强度的决定因素。内在活性：是指药物与受体结合引起受体激动产生效应的能力。是药物最大效应或作用性质的决定因素。,3、分类：激动剂：指与受体既有较强的亲和力，又有较强的内在活性的药物。拮抗剂：指与受体具有较强的亲和力，而无内在活性的药物。竞争性拮抗剂：可逆性结合，降低激动药与受体的亲和力，但不降低其内在活性非竞争性拮抗剂：不可逆性结合，既降低激动药与受体的亲和力，又降低其内在活性部分激动剂：具有激动药和拮抗药双重特性。与受体的
6、亲和力较强，但内在活性较弱。,（六）受体储备 激动剂产生最大效应时，仍存在未被占领的受体,（七）受体调节（数目、亲和力）1、衰减性调节（激动剂、高浓度）敏感性降低、耐受2、上增性调节（拮抗剂、低浓度）增敏、反跳3、同种调节和异种调节（八）药物受体作用学说1、占领学说2、速率学说3、二态学说（活化状态和静息状态）,（九）跨膜信息传递的受体分类,1、门控离子通道受体2、G蛋白耦联受体3、酪氨酸激酶受体4、细胞内受体5、细胞因子受体6、其他,（十）跨膜信息传递,1、第一信使：激素、神经递质、细胞因子2、第二信使：第一信使作用于靶细胞后刺激胞浆产生的信息分子。cAMPcGMPIP3,DAGCa2+G蛋
7、白,二、药物作用的非受体机制,1、影响酶：抑制、激活、复活、诱导、生成或补充2、影响离子通道：控制离子转运3、影响转运：钠离子排出4、影响代谢：抗肿瘤药很多5、影响免疫6、理化反应7、导入基因,三、药物的量效关系及时效关系,（一）剂量：无效量最小有效量（阈剂量）：刚引起药理效应的剂量治疗量（常用量）：比阈剂量大而小于极量的剂量最大有效量（极量）：引起最大效应而不出现中毒的剂量最小中毒量致死量,无效量,最小有效量,常用量,极量,最小中毒量,中毒量,最小致死量,致死量,（二）量效曲线,1、量反应的量效曲线2、质反应（全或无反应）量效曲线,量反应的量-效曲线,量反应曲线的特征,强度、效能、量效变化速
8、度和差异。强度（效价）：指药物作用强弱的程度。效能：指药物产生的最大效应，以药物作用指标的最大数值表示。量效变化速度差异（生物变异性）,质反应的量效曲线（频率分布曲线、累加量效曲线）,安全性评价指标,半数有效量（ED50）半数中毒量（TD50）半数致死量（LD50）治疗指数（TI）LD50/ED50 可靠安全系数（CSF）LD1/ED99安全范围 ED95 LD5之间对数值差,第二节、临床药动学,研究内容,研究药物在体内变化过程(ADME)的规律及影响因素：四个变化过程吸收(Absorption)分布(Distribution)转化(Metablisom)排泄(Excretion)研究药物（浓
9、度）随时间变化的动力学（或速率）过程数学图表,吸收,定义：药物由给药部位进入血液循环的过程静脉给药直接入血，无吸收过程起效快慢：,一、消化道给药1、口服(per os)吸收部位：主要小肠粘膜口服药吸收的影响因素:药物因素：酸碱、剂型、生物利用度、稳定性胃肠方面因素：蠕动、血流首过消除效应：其他：吸收部位的pH值,首过消除(first pass elimination)：药物在胃肠道吸收后先经门静脉进入肝脏，再进入体循环。其在肠粘膜和肝脏中极易被代谢灭活，使得其进入体循环的药量减少，这种现象称为首过消除。首过消除明显的药物不宜口服：硝酸甘油，95%存在饱和性，给药剂量，血药浓度加大,口服给药特点
10、：经济方便引起胃肠道反应吸收率受许多因素的影响不适用于昏迷、抽搐及呕吐患者,2、舌下给药(sublingual)：硝酸甘油吸收部位：粘膜特点：经舌下静脉直接进入血液循环，起效快不被消化液破坏不经肝脏，无首过效应3、直肠给药(per rectum)吸收部位：直肠粘膜特点：避免上消化道刺激性适用于胃肠反应重或口服有困难者应用不方便，吸收受限,二、注射给药皮下注射(sc)肌内注射(im)静脉注射(iv)静脉滴注(iv in drop)特点：适用于消化道吸收不好的药物适用于首过消除明显的药物起效更快,不同的注射方式静脉注射：危急病人，缓慢（静脉滴注）肌肉注射：吸收快、维持时间长 局部疼痛、组织坏死 注
11、射液量5 ml皮下注射：吸收慢，维持时间长，注射方便 不适用于油剂或刺激性较大的药物 注射液量2-3 ml 皮内注射：皮肤试验或疫苗，=0.1ml/次,三、吸入给药经呼吸道由肺泡表面吸收吸收快气体、挥发性药物,分布,定义：药物吸收后随血液循环到各组织器官的过程称为分布。,影响药物分布的因素：1、血浆蛋白结合率：药物在血浆中与血浆蛋白结合：D（游离型药物）+PDP（结合型药物）结合型药物：贮存形式，无活性，不代谢，不转运，不排泄。特点：饱和性、竞争性。,2、细胞膜屏障（1）血脑屏障：指血浆与脑细胞、脑脊液之间的屏障。一般药物难以透过血脑屏障。例1：磺胺嘧啶（SD）通透性磺胺噻唑，所以为治疗化脓性
12、脑膜炎的首选药。例2：左旋多巴治疗帕金森病（2）胎盘屏障：将母婴之间血液分开，但与一般毛细血管无显著差异，不能保证胎儿免遭外源性化合物的影响（3）血眼、血关节屏障：局部直接给药,3、体液pH值：胞外：pH7.4 胞内：pH7.0弱碱性药物在细胞内浓度高，弱酸性药物在细胞外浓度高。例：治疗苯巴比妥（弱酸）中毒的方法及机理？（1）碱化血液促使药物迅速由细胞内向血浆转移（2）碱化尿液减少药物在肾小管的重吸收。,转化,定义：药物在体内发生化学结构的改变称为转化或生物转化。器官：肝脏。1、药物转化的方式与步骤第I时相：氧化、还原、水解（引入或暴露极性集团）第II时相：结合（生成易溶于水、极性高的药物，易
13、于排出体外）,2、转化的意义灭活：大部分活化：少部分，阿斯匹林,3、药物转化的酶系统分类：专一性酶类：胆碱酯酶非专一性酶类（混合功能氧化酶系统）肝药酶（肝脏微粒体细胞色素P450酶系统）70余种针对数百种药物组成：血红蛋白类黄素蛋白类磷脂类,药酶诱导剂：凡能增强药酶活性的药物称为药酶诱导剂。药酶抑制剂：凡能抑制药酶活性的药物称为药酶抑制剂。效应：增强或减弱自身转化；增强或减弱其它药物的效应。常见的药酶诱导剂和抑制剂：了解,排泄,定义：药物及其代谢产物被排出体外的过程称为排泄。排泄途径1、肾脏：肾小球滤过：大多数药物肾小管被动重吸收：部分脂溶性高，非解离型药物，重吸收多肾小管主动分泌:存在竞争性
14、抑制丙磺舒抑制青霉素主动分泌影响因素：血浆结合率；肾血流量,2、胆汁肝肠循环(hepato-enteral circulation):如：洋地黄类药物肝肠循环血浆t1/2延长,3、其它唾液：血药浓度监测乳汁：碱性药物排泄多汗液：尿毒症时的尿素泪液：利福霉素钠血红色眼泪,药物代谢动力学的一些重要概念,药物代谢是一个动态过程，因此为了定量研究，必须引入动力学概念。特点：用曲线图、数学方程、参数来描述药物代谢的过程1、药物浓度时间曲线2、生物利用度（F）3、药物消除类型（一级动力学、零级动力学）4、半衰期（t1/2)及多次用药的药时曲线5、房室模型（一室模型、二室模型）,1.药物浓度时间曲线(tim
15、e-concentration curve)：时量曲线,AUC：药时曲线下的面积表示一段时间内药物吸收到血中的累积量，反映药物的吸收情况。,2、生物利用度（F）,定义：指血管外给药时，药物制剂被机体吸收利用的程度。用一定时间内药物被机体吸收的百分率表示。绝对生物利用度：F=口服等量药物AUC 100%静注等量药物AUC相对生物利用度：F=受试药物AUC 100%标准药物AUC,3、药物消除类型,消除：指药物转运或转化。消除速率常数(k)：表示单位时间内药物被消除的百分率。P34为一常数反映药物消除的快慢k，消除快,（1）一级动力学消除（恒比消除）特点:药物消除的速率与血药浓度成正比，单位时间内
16、消除相同比例的药物等比消除。大多数药物的常用剂量按一级动力学进行消除。,dc,dt,=-kc,其中,dc,dt,为消除速率，k为消除转运速率常数，c为血药浓度。,Ct=Coe-kt一级消除半衰期t 0.693/K,（2）零级动力学消除（恒量消除）特点：药物在单位时间内按恒量消除，其消除速率与血药浓度无关。多为药量过大，超过机体最大消除能力所致。血浆药物的t 1/2随血浆药物浓度高低而变化，当血药浓度降至最大消除能力以下时,则转变为一级动力学消除。,（3）非线性消除先以零级动力学消除再以一级动力学消除少数药物如此：阿司匹林,4、半衰期（t1/2）和多次给药的药时曲线,定义：指血药浓度下降一半所需
17、的时间，也称血浆半衰期。意义：反映药物消除的快慢以t1/2为时间间隔给药，经过（4-6）个半衰期，血药浓度可接近坪值稳态血药浓度区分药效长短剂量与给药时间调整的依据,指药物吸收达平衡时，按照血药浓度（C）推算体内药物总量（A）在理论上应占有的体液容积，以L或 L/kg表示。Vd=体内药物总量（A）/血药浓度（C）反映药物在体内分布的广泛程度 如70kg的人:Vd 为5L=分布于血浆；10-20L=细胞外液，全身体液；40L=细胞内外液，组织器官；100L=特定组织储存,5、表观分布容积（Vd）,6、房室模型及药动学参数计算：了解,二室模型：中央室、周边室,药物,一室模型,二室模型,药物,中央室,周边室,吸收,消除,吸收,消除,
