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1、第三讲 主要组织相容性复合体(Major Histocompatibility Complex,MHC),发 现 历 史,Transplantation of skin between strains showed thatrejection or acceptance was dependent uponthe genetics of each strain,主要组织相容性抗原(Major Histocompatibility Antigen),Mice of strain(A x B)are immunologically tolerant to A or B skin,Skin from
2、(A x B)mice carry antigens that are recognised as foreign by parental strains,Immunogenetics of graft rejection,Transplant rejection is due to an antigen-specific immune response with immunological memory.,Primary rejection ofstrain skin e.g.10 days,Immunogenetics of graft rejection,30年代中，美国免疫学家吉罗格D
3、 斯奈尔(George D.Snell)研究和培养出congenic小鼠，这些小鼠除了单个的位点或基因区不同外，其他遗传学特性相同。他通过该模型进行小鼠的组织移植实验提出:不同个体间组织的可移植性是由细胞表面的特定抗原决定的，即组织相容性抗原(也称H抗原),由H基因控制。,主要组织相容性抗原(Major Histocompatibility Antigen),1958年，法国免疫学家让多塞(Jean Dausset)在输血的患者体内发现了抗白细胞的同种抗体，这一发现揭示了人类的HLA系统。发现了人类白细胞抗原(HLA)和决定这些抗原的基因HLA基因，即相当于小鼠的H基因;还证实人类和其他许多动
4、物都具有MHC。他建立的血清学方法为鉴定人类HLA抗原系统提供了有力的工具。现已知有7种HLA型，即D、DR、DQ、DP、B、C和A。前4种称为类抗原，后3种称为类抗原。,主要组织相容性抗原(Major Histocompatibility Antigen),美国医学家和免疫学家巴努贝纳塞拉夫(Baruj Benacerraf)在研究器官移植排斥现象时，发现了MHC(主要组织相容性复合体)中的免疫应答基因(Ir)，指出免疫现象由此基因所控制，将免疫学在遗传学的基础上推向了高潮。3人的研究为移植免疫学的确立奠定了基础，并共同获得1980年诺贝尔生理学或医学奖。,主要组织相容性抗原(Major H
5、istocompatibility Antigen),Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1980 for their discoveries concerning genetically determined structures on the cell surface that regulate immunological reactions,吉罗格D 斯奈尔(George D.Snell),巴努贝纳塞拉夫(Baruj Benacerraf),让多塞(Jean Dausset),主要组织相容性抗原(Major Histocompatibilit
6、y Antigen),澳大利亚病毒学和免疫学家彼得C杜赫提(Peter C.Doherty)和瑞士免疫学家罗夫M 辛克纳吉(Rolf M.Zinkernagel)首次证明:细胞毒性T细胞对病毒感染细胞的识别受主要组织相容性复合体(MHC)的限制,只能识别与自身表达的MHC相同的细胞。进一步证实：T细胞所受的这种限制不是遗传决定的,而是T细胞在胸腺内发育过程中阳性选择的结果。,主要组织相容性抗原(Major Histocompatibility Antigen),Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1996 for their discoveries
7、 concerning“the specificity of the cell mediated immune defense”,Peter C.Doherty,Rolf M.Zinkernagel,主要组织相容性抗原(Major Histocompatibility Antigen),组织相容性抗原(histocompatibility antigen)：通过移植鉴定与组织相容性有关的抗原；,主要组织相容性抗原系统(major histocompatibility antigen system,MHS)：能引起较强移植排斥反应的抗原；,主要组织相容性抗原(Major Histocompati
8、bility Antigen),概 念,主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC),主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)：编码主要组织相容性抗原的具有高度多态性的基因群/染色体区域,人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)：人类主要组织相容性抗原系统。编码该抗原的基因也称HLA,小鼠的第组抗原与肿瘤及移植排斥有密切关系，命名为 histocompatibility-2，H-2：H-2代表小鼠的MHC复合体,概 念,主要组织相容性复合体(major h
9、istocompatibility complex),MHC的生物学功能并非主宰移植物排斥，因为在自然界一般不发生 个体间组织和器官的交换和移植,用“组织相容性”来为这一基因系统 定名显然是不确切的；,MHC主要功能：T细胞分化发育 特异性免疫应答的启动与调节(提呈抗原),MHC结构复杂：HLA是人体多态性最丰富的基因系统！是免疫遗传学的主要研究内容。,概 念,经典的MHC 类和类基因,MHC复杂性的物质基础,MHC结构十分复杂：HLA是人体多态性最丰富的基因系统！多基因性：,指复合体由多个位置相邻的基因座位所组成 而编码产物具有相同或相似的功能,多基因性着重于同一个个体中MHC基因座位的变化
10、；,多态性：,指一个基因座位上存在多个等位基因,MHC复杂性的物质基础,因而MHC的多态性是一个群体概念，指群体中不同个体在等位 基因拥有状态上存在差别。,多态性：,MHC复杂性的物质基础,某基因座位、某个体最多只能有两个等位基因，分别来自父、母；,MHC MHC HLA-A、B、C HLA-DR、DQ、DP,1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6,MHC的遗传学特点,共显性表达：每个细胞表面表达父系和母系两种HLA分子；,遗传与变异，自然选择的结果！,连锁不平衡：HLA不同基因座位的各个等位基因在人群中以一定的频率出现；意指分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上
11、的机率高于随机出现的频率。,MHC多态性的生物学意义,MHC高度多态性是生物具有强大生命力的物质基础。,赋於整个物种极大的应变能力，使之能对付多变的环境及 各种病原体的侵袭。,对于某个体：对某病原体的侵袭缺乏诱导免疫反应的能力或诱导的 免疫反应的能力低下；,有利的方面,不有利的方面,对于某个体：疫苗研制考虑MHC的多态性；,对于某个体：器官、组织、细胞移植需要配型等。,MHC多态性：从基因的储备上，造就了各式各样的个体，他(她)们对抗原(病原体)入侵的反应性和易感性并不相同。,MHC结构及其多基因特性,经典的MHC 类和类基因,它们的产物具有抗原提呈功能，并显示极为丰富的多态性，直接参与T细胞
12、的激活和分化，调控特异性免疫应答。,免疫功能相关基因，包括传统的类基因,主要参与调控固有免疫应答，不显示或仅显示有限的多态性。,免疫功能无关基因,类基因及其产物,组织分布,重链的基本结构,类基因及其产物,由三个胞外结构域(a1、a2、a3)、穿膜区和胞质区组成远膜端的两个结构域a1和a2构成抗原结合槽,a3免疫球蛋白超家族(IgSF)结构域，是T细胞CD8分子结合部位,轻链的基本结构,轻链为b2微球蛋白(b2m)编码基因位于第15号染色体 稳定重链并使其有效表达于表面,类基因及其产物,类基因及其产物,其中第2位和第9位氨基酸为锚着残基(anchor residue),二头封闭的凹槽，容纳抗原肽
13、的最佳 长度为9个氨基酸；,(b),抗原结合槽,插入凹槽，底部的“袋”中，通过氢键 与分子结合,抗原肽中间隆起部位作为T细胞表位 被TCR识别。,类基因及其产物,组织分布,APC(DCs，B cells，M)活化的T细胞,a链和b链以非共价键组成异二聚体(dimer),各有二个胞外结构域(a1、a2和 b1、b2)、穿膜区和胞质区组成 a1和 b1形成抗原肽结合槽,类基因及其产物,a链和b链以非共价键组成异二聚体(dimer),a2和b2结构域与类分子的a3相似，与T细胞表面CD4受体结合,类基因及其产物,类分子抗原结合槽,两个a-螺旋(分别来自a1和 b1链)组成凹槽的壁，使凹槽二头开放；八
14、条b-片层(分别来自a1和 b1链)构成凹槽的底，底部有“袋”(pocket)。,类基因及其产物,类分子双二聚体(dimer of dimers),两个抗原肽结合槽反向相互结合 与二个CD4分子结合,类基因及其产物,MHC 类和类分子和抗原肽的相互作用,类分子结合的抗原肽,类分子结合的抗原肽,9个氨基酸多肽,1318个氨基酸多肽 9个氨基酸为核心结合序列 Core binding sequence,MHC 类和类分子和抗原肽的相互作用,包容性(flexibility)：MHC分子对抗原肽的识别并非呈现严格的一对一关系，而是一种类型的MHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段，由此构成两者相互作用
15、的包容性,共同基序中以x表示的氨基酸，其顺序和结构可以改变；,同一MHC分子(特别是类分子)所要求的锚定残基往往不止一种氨基酸，结果是，符合某一共同基序的肽链数量可以相当地多，造成一种MHC分子有可能结合多种抗原肽，活化多个抗原特异T细胞克隆；,不同MHC分子接纳的抗原肽，也可以拥有相同的共同基序。,MHC 类和类分子和抗原肽的相互作用,MHC复杂性：,TCR的复杂性,MHC 的生物学功能,作为抗原肽受体结合并递呈抗原MHC主要的生物学功能,递呈自身抗原、与胸腺内CD8+T细胞/CD4+T细胞TCR结合，参与T细胞选择、分化与发育；参与递呈内源性抗原和外原性抗原，诱导成熟T细胞的免疫应答；,M
16、HC 的生物学功能,T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别。,CD4 Th细胞识别类分子提呈的外源性抗原肽；CD8 CTL识别类分子提呈的内源性抗原肽；形成T细胞在抗原识别和发挥效应功能中的 MHC限制性(MHC restriction)。,作为抗原肽受体结合并递呈抗原MHC主要的生物学功能,MHC 的生物学功能,作为抗原肽受体结合并递呈抗原MHC主要的生物学功能,T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别,MHC 的生物学功能,作为抗原肽受体结合并递呈抗原MHC主要的生物学功能,T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别,MHC 的生物学功能,参与免疫调节,NK细
17、胞的“丧失自我”识别方式,NK细胞对靶细胞的杀伤无需严格的MHC限制性.而是以“丧失自我”(missing self)的识别方式杀伤缺乏MHC I类抗原或I类抗原发生突变的靶细胞。,正常条件下，抑制性受体识别细胞正常表达的MHC I类分子，使NK细胞不能杀伤自身正常细胞。,病毒感染细胞/肿瘤细胞，丢失MHC I类抗原或I类抗原发生突变/上调表达活化性受体识别的分子(MIC A/B)，使NK细胞活化。,MHC 的生物学功能,参与免疫调节,参与母胎免疫耐受,滋养层细胞 高表达非经典HLA-E、HLA-F、HLA-G分子 不表达经典HLA-A、HLA-B I类分子及II类分子(DR、DQ、DP)但表
18、达经典HLA-C分子,MHC 的生物学功能,参与免疫调节,参与T细胞发育和黏膜免疫,经典HLAI类分子及II类分子通过胸腺中的阳性选择及阴性选择 参与T细胞的发育；,HLA-G/MICA分子分别表达在胸腺中的DC/上皮细胞，也可能 参与T细胞的发育；,MICA/B分子主要分布在胃肠道上皮细胞及纤维母细胞表面，与带有Vd1的gdTCR的T细胞(占T细胞的70%90%)相互作用。,HLA分型与器官移植,器官移植的成败主要取决于供、受者间的组织相容性；其中HLA等位基因的匹配程度起关键作用。,MHC/HLA与临床医学,HLA分子的异常表达和疾病,肿瘤细胞 自身免疫病,HLA和疾病关联,MHC/HLA与临床医学,HLA和法医学应用,MHC/HLA与临床医学,亲子鉴定 刑事案件的侦破 对死亡者“验明正身”,思考题,MHC、HLA的概念HLA分子的结构、功能和分布特点HLA分子的生物学功能,
