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1、倍他乐克治疗急性心肌梗死,心肌缺血的发生,收缩力心率血管壁张力心室压力心室容量,基质动静脉氧差冠状动脉血流分布冠脉血流冠脉阻力主动脉压力,代谢需求,冠脉血流,基质氧供应,心肌缺血,心肌缺血的后果,代谢需求,冠脉血流,基质,氧,心肌缺血,细胞坏死,酸中毒组织缺氧K+外漏,去甲肾上腺素释放,心脏作功,心脏代谢增加,Waagstein et al,Acta Med Scand,1975,梗死发生的可能机制,缺血性心脏病,心绞痛,心力衰竭,心律失常,猝死,死亡,心肌梗死,心源性休克,倍他乐克在急性心梗中的作用,减轻心肌缺血减少心肌作功减少心肌无氧代谢减少心肌ST段抬高缓解缺血性胸痛减少室上性心律失常,
2、提高室颤阈值缩小梗死面积，防止再梗死降低长期死亡率,倍他乐克减少心脏作功,Mlek et al,Acta Med Scand,1978,14012010080,C10 2030405060分钟,心率收缩压/100,倍他乐克静注口服,倍他乐克缓解缺血性胸痛,%胸痛缓解病人,100806040200,5 10 30 60min,倍他乐克安慰剂,注射后,Waagstein et al,Acta Med Scand,1975,倍他乐克减少ST段的抬高,+20+100-10-20-30,%ST段的改变,生理盐水n=10,生理盐水后使用镇痛剂n=10,倍他乐克n=21,Waagstein et al,Ac
3、ta Med Scand,1975,哥德堡美托洛尔试验,时间：八十年代初研究目的：倍他乐克对急性心梗治疗后三个月内死亡率影响特点前瞻性大规模高危人群随机双盲早期干预以减少死亡率为治疗目标住院期间的临床发现安全性评价随访,入选标准,胸痛30分钟和/或48小时内出现心电图心梗征象年龄 4074岁Catchment 地区的居民,2619,1395,697安慰剂,698倍他乐克,1224,Hialmarson A et al,Lancet.1981,符合入选标准病人数,入选人数,排除入选情况,排除 1224 病人,b-阻滞剂禁忌证心血管因素311支气管哮喘42严重和多发性疾病92原因不明12,其他原因
4、(包括病人拒绝，心理原因，酗酒等),需要 b-阻滞剂治疗,Hialmarson A et al,Lancet.1981,入选1395 病人,353,510,257,治疗方案,起始555 mg 倍他乐克/安慰剂静注，间隔2分钟静注15分钟后50mg倍他乐克/安慰剂口服，每6小时，共48小时随后100mg 倍他乐克/安慰剂口服，一天二次,628.9%,405.7%,死亡例数及总死亡率,安慰剂697,倍他乐克698,1395病人,试验结果,死亡原因,倍他乐克显著减少心梗病人的死亡率（36）,15,18,25,10,13,12,0,5,10,15,20,25,心脏破裂心律失常充血性心衰其他原因,4,5
5、,死亡数,安慰剂,倍他乐克,70605040302010,倍他乐克显著减少心梗病人的死亡率（36）,累计死亡例数,102030405060 708090,入选后天数,Hialmarson A et al,Lancet.1981,安慰剂62(8.9%)倍他乐克40(5.7%),安慰剂p=0.024倍他乐克,死亡率减少36%,试验结果,605040302010,n=690n=692,安慰剂美托洛尔,所有病人,急性心梗数,54,35,p=0.046,倍他乐克显著减少再梗塞率(4-90天),Rydn L et al,N Engl J Med.1983,安慰剂倍他乐克,室早和室速病人,%,6050403
6、02010,0-5 室早/小时6-30 室早/小时30室早/小时室速,Rydn L et al,N Engl J Med.1983,倍他乐克显著减少室性心律失常,40302010,数量,17 人,41 次,6 次,6 人,安慰剂 n=697倍他乐克 n=698,p0.05,p0.001,Rydn L et al,N Engl J Med.1983,倍他乐克减少室颤发生,入选病人发生室颤情况,15,10,5,病人数,4 天,4 天,n=697698697698,PNS,P0.01,安慰剂,倍他乐克,倍他乐克减少利多卡因的需求,302010,n=471460197214,P=0.006,12小时1
7、2小时,Ryden L et al,N Engl J Med.1983,使用利多卡因病人数,安慰剂,倍他乐克,PNS,倍他乐克缓解胸痛,21,镇痛剂使用数,P0.01,12小时 12小时,P0.05,安慰剂,倍他乐克,倍他乐克减少疼痛持续时间,40302010,疼痛持续时间(小时),P0.01,12小时12小时,P0.01,安慰剂倍他乐克,倍他乐克减少病人的住院天数,15105,住院天数,n=172158451442192215653663,P=0.01,PNS,P=0.036,PNS,Herlitz J.et al,Am J Cardiol,1983,4小时12小时12小时所有病人,安慰剂倍
8、他乐克,倍他乐克治疗心梗：住院期间的临床发现,显著减少心梗面积再梗塞率室颤和利多卡因的需求疼痛持续时间和镇痛剂的需求伴随心衰治疗中速尿的需求,哥德堡美托洛尔试验一年死亡率观察结果,月,100908070605040302010,累计死亡数,随访期,双盲期,安慰剂,安慰剂,倍他乐克,倍他乐克,P=0.016,P=0.024,123456789101112,斯德哥尔摩美托洛尔试验心肌梗死存活者中心脏性猝死的累积发生率,Olsson G,et al.Am J Cardiol 1985;5:1428-1437,14121086420,4812162024283236,累积死亡率(%),美托洛尔(9/1
9、54),安慰剂(21/147),时间(月),P0.05,降低危险率57,斯德哥尔摩美托洛尔试验3年随访中非致命性再梗死的累积发生率,Olsson G,et al.Am J Cardiol 1985;5:1428-1437,24201612840,61218243036,非致命性再梗死,美托洛尔(18/154),安慰剂(31/147),P0.05,降低危险率42,时间(月),在二级预防研究中美托洛尔显著降低梗死后猝死,Olsson G,et al.Eur Heart J 1992;13:28-32,Amsterdam,Belfast,Goteborg,Stockholm和Lopressor干预试
10、验的结果(n=5474),累积死亡数,120100806040200,0123,美托洛尔(n=2753),安慰剂(n=2721),P=0.002,降低危险率40,时间(年),倍他乐克治疗急性心肌梗塞方案,静注标准心率65 b/min收缩压105 mm Hg无严重左心衰PQ0.24 s无钙离子拮抗剂同用,治疗时应考虑的并发症心率0.26 s,继续静注的标准心率 50 b/min收缩压 100 mm Hg左心功能尚可PQ0.26 s,全剂量(15 mg)不能耐受,减少口服治疗25 mg100 mg每 6小时每 12 小时,静脉注射口服治疗5 mg5 mg 5 mg 50 mg 100 mg每6小时
11、 每 12 小时,2 分钟2 分钟15 分钟 48 小时,48 小时,倍他乐克心梗治疗的进展,第二项中国急性心肌梗死临床治疗研究Chinese Cardiac Study II(CCS-2 Study)早期应用倍他乐克能否进一步改善急性心肌梗死病人的临床预后,CCS-2 研究背景,协作中心：中国医学科学院阜外心血管医院和英国牛津大学大型、多中心、随机双盲安慰剂对照全国一千多家医院协作，至少入选二万名病人持续二到三年,研究目的,选择发病在24小时以内的确诊或可疑的急性心肌梗死病人，探讨联合抗血小板药物（阿斯匹林加氯吡格雷）及 早期使用阻滞剂（静脉及口服倍他乐克），是否能降低病人住院期的死亡率及其
12、它严重心血管病事件的发生率,研究方法,入选标准急性心梗病人发病24小时内治疗：第一天:先口服两片抗血小板聚集药(阿斯匹林&氯吡格雷各 1 片),然后倍他乐克静注5mg 三次，间隔 2-3 分钟,然后每6h 口服50mg倍他乐克平片第二天:口服一次抗血小板聚集药(阿斯匹林&氯吡格雷)和倍他乐克平片50mg口服一天四次第三天开始:抗血小板聚集药(阿斯匹林&氯吡格雷)和倍他乐克控释片 200mg 一天一次四星期结束观察,CCS-2 研究目前进展,1999年10月开始初步结果显示倍他乐克和安慰剂组的撤药率相似，证实倍他乐克的安全性和国外同类试验相比倍他乐克的撤药率相似，证实中国人同西方人对倍他乐克的敏
13、感性相似，中国病人完全可以用较大的剂量如用药剂量过小，将达不到预期的治疗效果如采用剂量递增，将失去最佳的治疗时间窗,倍他乐克的临床应用,Wilhelmsen L,et al.J Hyperts 1987;5:561-572Wilstrand J,et al.JAMA 1988;259:1976-1982Hjalmarson A,et al.Lancet 1981;11:623-827Research Group.Br Heart J 1986;56:400-413Roberts R,et al.Circulation 1991;83:422-437Olsson G,et al.J Am Coll Cardiol.1985;5:1428-1437Kennedy HL,et al.Am J Cardiol 1994;74:674-680,经典的心脏保护药物-倍他乐克,1975年，倍他乐克首次获得药物批准现今，倍他乐克在80多个国家上市销售全球每天有6百万患者使用倍他乐克倍他乐克的临床应用已超过7千万病人年雄踞中国-受体阻滞剂市场首位,
