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1、ANCA相关小血管炎 治疗进展,张 浩 教 授中南大学湘雅三医院,ANCA相关小血管炎,韦格纳肉芽肿病（WG）变应性肉芽肿性血管炎（CSS）显微镜下型多血管炎（MPA）,ANCA相关小血管炎,我国发病率不清80年代认识不足90年代后期逐年增加,认识水平提高方法学的改进,湘雅三医院,我国ANCA相关小血管炎的特点,疾病构成WG:20.4%MPA:79.1%CSS:0.5%ANCA的靶抗原84%识别MPO或PR3MPO:PR3=6.7:1,Xin G,et al.Clin Diagn Lab Immunol.2004;11(3):559-62 Wang Y,et al.Exp Gerontol 2
2、004;39:1401-1405Chen M,et al.Postgrad Med J 2005;81:723-727 Shoichi Ozaki.Allergology International 2007;56:87-96,我科：WG 18.5%MPA 80.9%CSS 0.6%,国外：以WG为主，约占80%,老年人患者的特点,99/234（42.3%）为老年人老年人vs中青年抗MPO抗体：94.9%vs.80.0%MPA：79.8%vs.50.4%WG：18.2%vs.37.8%肺受累重：发病和继发感染年龄和肺部感染是死亡的独立危险因素,Chen M,et al.Medicine 200
3、8;87(4):203-209,我国以抗MPO抗体为主,我科：老年人96/163(57.0%)间质性肺炎123/163(75.5%)肾功能损害118/163（72.4%）,我国ANCA相关小血管炎的特点,误漏诊现象严重发病至ANCA检测的时间均数237.6（3-1460）天中位数 60天 23.2%为 30 天内确诊11.0%确诊需要1年 肾、肺最常受累主要原因还是认识不够：1.绝大多数基层医院没有独立的风湿科甚至肾脏科，未开展ANCA的检测 2.呼吸科、五官科、神经内科、ICU等相关科室医生对该类疾病的认识不够,Xin G,et al.Clin Diagn Lab Immunol.2004;
4、11(3):559-62 Wang Y,et al.Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405Chen M,et al.Postgrad Med J 2005;81:723-727,我国ANCA相关小血管炎,误漏诊多，如何解决？提高认识，综合诊断思维 1.S表示皮肤（skin）K表示肾脏(kidneys)L表示肺(lungs)E表示眼耳鼻喉(eye,ears,nose,and throat),N表示神经（nerve）如有以上3个系统受累并除外感染及肿瘤应考虑血管炎诊断 2.不明原因的 Hb、WBC、PLT、ESR和CRP规范化的ANCA检测 联合使用I
5、IF法检测ANCA和ELISA法检测PR3和MPO抗原，对于ANCA相关小血管炎具有很高的特异性。病理活检是确诊的金指标,ANCA相关小血管炎的治疗策略,诱导缓解治疗,长期保护肾功能减少复发,维持缓解治疗,尽快控制炎症争取完全缓解,治疗目标,预防感染、减少副作用,治疗,诱导缓解治疗（初始治疗）维持缓解治疗复发治疗EUVAS-European Vasculitis Study Group,经典诱导治疗方案：激素和CTX,强的松剂量：1mg/kgd，4-6周10-15mg/d 维持CTX口服：2-3mg/kg d 静点：上述剂量直到病情缓解months to one to two years缓解率
6、8590%，其中75%为完全缓解,UpToDate,静滴和口服CTX比较,两组病人存活率、缓解率、缓解时间、复发率、肾脏预后均无显著性差别（也有研究认为静滴复发率高，口服死亡率高）CTX每月静点组：WBC减少发生率低（P0.01）严重感染发生率低（P0.05）性腺抑制发生率低（P0.05）累积剂量小（16.43.7 vs 38.4 10.4，P0.05）,Arthritis&Rheum 1998,41(10):1835-1844,其它方案：激素联合MTX,可以应用于非致命性的疾病且肾功能正常或接近正常者（Scr177mol/L）；尤其适合于应用CTX有禁忌者。治疗过程中注意补充叶酸。MTX与C
7、TX比：两者诱导缓解率相当，但MTX复发率高于CTX，CTX白细胞降低发生率高，而MTX肝损害发生率高,De Groot K et al.Arthritis Rheum.2005;52:2461-2469.,其它方案：激素加MMF,适用于难以耐受CTX患者推荐：MMF1g/d加泼尼松1mg/kg/d治疗活动性AAV的诱导，完全缓解率78%，部分缓解率19%，无复发生存率在1年、3年、5年分别为63%、38%、27%-Stassen PM et al.Ann Rheum Dis.2007,66(6):798-802MMF的有效治疗剂量存在个体差异，需要检测血中MPA的水平给药-Chaigne B
8、 et al.Clin Exp Immunol.2014,176(2):172-9,急重症患者的诱导,MP冲击的适应症新月体性肾炎纤维素样坏死肺出血,血浆置换的适应症合并抗GBM抗体弥漫性肺出血ARF依赖透析,MP和PE间的比较,在并发新月体性肾炎的急性肾衰竭患者中，两者的死亡率相当（MP 29%vs.PE21%），但PE脱离透析的比率远高于MP（54%vs.32%）。-Shoichi Ozaki.Allergology International 2007;56:87-96 对于起病时不依赖透析的病人，两组无显著性差异。对于起病时依赖透析的ARF病人，PE组3/4摆脱透析，而MP组仅2/7摆
9、脱透析。-Cole.Am J Kid Dis 1992;20:261269血浆置换有助于ARF患者脱离透析,难治性患者的诱导,立妥昔单抗：诱导治疗的缓解率不亚于CTX，但价格昂贵，目前主要用于难治性或复发性AAV。-Murgia G et al.Inflamm Allergy Drug Targets.2014;13(4):275-87-Latimer NR et al.Pharmacoeconomics.2014 Jul 25.Epub ahead of print抗肿瘤坏死因子：在常规诱导治疗中不推荐，但少数难治性或复发性AAV中可使用。-Murgia G et al.Inflamm Al
10、lergy Drug Targets.2014;13(4):275-87美泊利单抗和奥马珠单抗：可用于CCS患者-Murgia G et al.Inflamm Allergy Drug Targets.2014;13(4):275-87抗胸腺细胞球蛋白（ATG）：传统的激素+CTX方案治疗无效或复发的WG病人。-KI 2004，65（April）：14401448,诱导缓解期的感染问题,成为住院期间或前3个月致死的主要原因可有机会性感染，类似免疫缺陷？真菌卡氏肺孢子菌混合感染防治要点老年人：免疫抑制治疗不可过于积极检测T细胞计数，CD4+T细胞计数预防治疗？复方新诺明？,Chen M,et a
11、l.Medicine 2008;87(4):203-209 Su T,et al.J Clin Rheumatol 2009 Mar 10.Epub,治疗,诱导缓解治疗（初始治疗）维持缓解治疗复发治疗EUVAS-European Vasculitis Study Group,维持缓解治疗,1 GC+CTX2 GC+AZA3 GC+MTX4 GC+LEF5 GC+MMF6 GC+CsA,维持缓解治疗总结,激素：小剂量或停用除CTX外，证据最为充分的是AZA2年以上禁忌与别嘌呤醇配伍？MMF注意肾功能贫血？交替应用细胞毒药物？重症、不能达到完全缓解者,EULAR 对ANCA相关性血管炎的推荐治疗方
12、案,EULAR：欧洲抗风湿联盟,治疗,诱导缓解治疗（初始治疗）维持缓解治疗复发治疗EUVAS-European Vasculitis Study Group,复发的判断,缓解期再次出现症状，如何与感染鉴别？症状与首次发病一致：70%降钙素原、内毒素、G实验、TB-SPOT高分辨肺部CTANCA重新阳性或滴度4倍升高ESR和CRP？,Chen et al.J Rheumatol 2008;35:448-450,复发的治疗,缺乏循证医学证据。建议：病情出现小的波动（minor relapse）时，可适当增加激素和免疫抑制剂的剂量病情出现大的反复（major relapse）时，重新开始诱导缓解治疗。,Up To Date,复发及顽固病例的治疗,1 静脉丙种球蛋白 2 15-脱氧精胍菌素（15-deoxyspergualin，DSG）3 生物制剂:（1）RTX（2）阿仑珠单（3）英夫利昔单抗（4）依那西普（5）阿达木单抗（6）美泊利单抗4.磺胺甲恶唑/甲氧苄啶,Thank you!,
