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1、1,白细胞分化抗原和黏附分子,北京大学医学部免疫学系2014年11月,2,免疫细胞膜分子是免疫细胞之间或细胞与基质外之间相互识别的物质基础。,3,第一节 人白细胞分化抗原 Human Leukocyte Differentiation Antigen(HLDA),4,造血干细胞在分化成熟为不同谱系(lineage)、各个谱系分化不同阶段，以及成熟细胞活化过程中，表达的细胞表面分子。,人白细胞分化抗原（HLDA）,大多是跨膜糖蛋白，部分以糖基磷脂酰肌醇（GPI）连接方式，少数是碳水化合物。,5,HLDA表达分布,因早期研究集中在白细胞而得名，其表达并不局限于白细胞,白细胞 红细胞 血小板 血管内
2、皮细胞 成纤维细胞,上皮细胞 神经内分泌细胞 各种组织细胞 肿瘤细胞 细胞系，等,6,分化群（cluster of differentiation，CD）,国际专门命名机构采用单克隆抗体为主鉴定白细胞分化抗原的方法CD（分化群）：将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一种分化抗原归为同一个分化群CD编号现主要用于指抗原,7,HLDA Workshop/HLDA9http:/hcdm.org/,HLDA19概念的变化细胞/分子类别的增加CD分子发现过程的变化CD新编号标准的变化HCDM,8,HCDM,人类白细胞分化抗原（HLDA）的概念逐渐被人类细胞分化分子（human cell differe
3、ntiation molecule,HCDM)所替代仅细胞表面膜分子才会给予CD编号HLDA9：CD1-CD363；（数字编号与基因之间不完全一一对应）,9,10,11,12,人CD分组,（1）T细胞:CD2、CD3、CD4、CD8，等（2）B细胞：CD19，CD20，CD21，等（3）髓样细胞(Myeloid cells)：CD14，CD64，等（4）树突状细胞(Dendritic cells)：CD273，CD274，等（5）黏附分子(Adhesion structures)：CD11a-CD11c，等（6）细胞因子/趋化性细胞因子受体(cytokine/chemokine recepto
4、rs)（7）干细胞或祖细胞(Stem/Progenitor cells)：CD133，等（8）基质细胞(stromal cell)：CD292，等（9）红细胞(erythroid cells)：CD233-CD242（10）血小板(Platelets)：CD36，CD41，CD51，CD61，等（11）NK细胞：CD16，CD56，等（12）内皮细胞(endothelial cells)：CD105，CD106，等（13）非谱系(Non-lineage molecules)：CD30，CD32，CD46，等（14）碳水化合物结构(Carbohydrate Structures)：CD60a-C
5、D60c,CD75，等,CD分子的14个组只具有相对的特异性，有的分布更广泛，且可从不同角度分组,13,HLDA家族或超家族,根据人白细胞分化抗原胞外区结构特点，可分为不同家族或超家族:免疫球蛋白超家族（IgSF）细胞因子受体家族 C型凝集素超家族 整合素家族 选择素家族 肿瘤坏死因子超家族（TNFSF）肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）,14,胞膜外区结构,免疫球蛋白超家族(IgSF)III型纤连蛋白(FN3)细胞因子受体结构域 整合蛋白(integrin)C型凝集素结构域超家族(CL-SF)补体调节蛋白(CCP)表皮生长因子(EGF)结构域 肿瘤坏死因子超家族(TNFSF)肿瘤坏死因子
6、受体超家族(TNFRSF)富含半胱氨酸清除剂受体(SRCR)富含亮氨酸重复序列(LRR)其他,蛋白酪氨酸激酶(PTK)，RTK 蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPase)死亡结构域(DD)免疫受体酪氨酸活化模体(ITAM)免疫受体酪氨酸抑制模体(ITIM)Toll/IL-1受体结构域(TIR结构域)SEFIR-TILL结构域 其它,胞浆区结构,15,HLDA的功能,按其执行的功能，可分为：受体TCR、BCR、NK细胞受体、补体受体、Ig Fc受体（FcR）、细胞因子受体、模式识别受体、死亡受体，等共刺激（或抑制）分子CD28（CTLA-4）与CD80/86，参与T细胞活化（抑制）黏附分子介导细胞间或与基
7、质间相互作用归巢受体和地址素LFA-1与L-选择素，参与淋巴细胞再循环和炎症等,16,HLDA的功能,按其分子间作用方式，可分为：细胞-细胞细胞与病原体细胞-可溶性分子细胞-基质,17,18,嗜同性与异嗜性相互作用,19,20,第二节 黏附分子cell adhesion molecule,CAM,21,介导细胞间或细胞与细胞外基质(extracellular matrix,ECM)间相互结合的分子。以配-受体结合的形式发挥作用，使细胞间或与基质间发生黏附，参与细胞的识别，细胞的活化和信号转导，细胞的增殖和分化，细胞的伸展和移动等，是免疫应答、炎症发生、凝血、肿瘤转移以及创伤愈合等一系列重要生理
8、和病理过程的分子基础。,免疫球蛋白超家族 整合素家族,选择素家族 钙黏蛋白家族，等,22,I.免疫球蛋白超家族,IgSF：immunoglobulin superfamily具有免疫球蛋白V区样或C区样结构域的分子。数量大，种类多，分布广，功能多样,23,24,与T细胞增殖、活化有关的CD分子,CD2CD3CD4CD8CD28-CD80(B7-1)/CD86(B7-2)CD152(CTLA-4)-CD80(B7-1)/CD86(B7-2)，等等,25,CD2(淋巴细胞功能相关抗原-2,Lymphocyte Function associated Antigen-2,LFA-2,E-recept
9、or,SRBC-receptor),分布：主要分布在成熟的T细胞上以及部分胸腺细胞和NK细胞配体：人LFA-3(CD58)、SRBC等。功能：介导T细胞和APC之间的粘附，为T细胞提供活化信号,26,CD3,分布：T细胞和胸腺细胞功能：稳定TCR的结构，与TCR共同组成TCR-CD3 complex；转导TCR识别抗原所产生的特异性活化信号,CD247:即CD3 zeta,eta(/),27,CD4/CD8,CD4：单链跨膜蛋白，IgSF成员 CD8：异源双体分子，IgSF成员 TCR的co-receptor，辅助TCR识别pMHC 参与T细胞活化CD4是HIV gp120的受体,28,29,
10、CD28/CD152（CTLA-4）,30,T细胞,CD40：TNFRSF成员,B细胞CD40L：TNFSF成员,活化的CD4+T细胞,APC,共刺激信号,31,与B细胞增殖活化有关的CD分子,BCR CD79a（Ig）CD79b（Ig）CD19 CD21（CR2）CD81 CD80（B7-1）CD86（B7-2）CD40 CD40L(活化的T细胞）,32,BCR、BCR辅助受体/共受体,33,B,BCR,TCR,外来抗原,MHCII,Th,细胞因子,CD40L,Th细胞与B细胞间相互作用的膜分子,CD40,CD40-CD40L促进B细胞增殖、分化，促进Ig类别转换、亲和力成熟；促进T细胞活化
11、。CD40L缺陷导致性联高IgM综合征,IgG、IgA、IgE缺陷。,34,CD16(FcgR III),CD11a/CD18,CD11c/CD18,CD32(FcgR II),CD64(FcgR I),CD80/86,CD11b/CD18,PRR,CD14,TLR,单核-巨噬细胞膜表面分子,Fc受体,模式识别受体,黏附分子,共刺激分子,MHC-II类分子,补体受体,35,与树突状细胞成熟有关的细胞膜表面分子,36,II.整合素家族(integrin family),概念：主要介导细胞与细胞外基质的黏附，使细胞得以附着而形成整体而得名。组成：、链通过非共价键连接形成的异源二聚体分子；不同链或链
12、之间有一定的同源性。,37,目前发现18种链，8种链，组合形成24种整合素分子；根据链不同，整合素可分为1-8共8个亚群，每一亚群利用同一种链，而链各不同；多数链只能与一种链结合；而链常可结合不同的链。,38,CR3,CR4,其中 1、2亚群是整合素家族的主要成员,为T细胞活化提供协同刺激信号，参与淋巴细胞再循环和炎症,参与免疫细胞黏附，为T细胞活化提供协同刺激信号,参与免疫细胞黏附、炎症和调理吞噬,（CD11b/CD18）,（CD11c/CD18）,（CD11a/CD18）,39,CD11a/CD18(LFA-1)参与T细胞增殖、活化,40,III.选择素家族（selectin family
13、）,1、Selectin：由Select和Lectin合并而来介导白细胞与内皮细胞黏附，主要识别唾液酸化的路易斯寡糖(sLex)2、配体：包括唾液酸化的路易斯寡糖在内的多种糖基。3、分类：L(Leukocyte)-选择素/CD62L：白细胞，活化后下调 P(Platelet)-选择素/CD62P：血小板，巨核细胞，活化的内皮细胞 E(Endothelium)-选择素/CD62E：活化的内皮细胞 分别代表最初发现相应选择素分子的细胞。4、定位:1号染色体，P，L，E选择素形成Gene Cluster,可能来源于同一祖基因。,41,Ca2+依赖的C型外源凝集素(Lectin)结构域，配体结合 部位
14、；表皮生长因子样结构域，维持分子构象所必需；补体调节蛋白(CCP)结构域，增加分子的柔韧性,与CR1、CR2、C4bp等结构同源；跨膜区 胞内区,L-E-P-,I型膜分子；胞外区同源性高；跨膜区、胞内区无同源性。,选择素分子的结构,42,共同的功能：介导白细胞与内皮细胞的黏附，参与炎症,（与HEV上CD34，GlyCAM-1结合，介导淋巴细胞归巢到淋巴结或派尔氏集合淋巴结）,43,黏附分子的功能,参与免疫细胞之间的相互作用和活化参与炎症过程中白细胞与血管内皮细胞黏附淋巴细胞归巢,44,免疫细胞间相互作用,Immunological Reviews 235/2010,45,46,中性粒细胞与炎症
15、,感染出现后，白细胞在小静脉部位发生迁移：1、滚动（rolling）IL-1等炎症因子上调P选择素，E选择素，与糖基结合使循环白细胞（WBC）减速；2.活化（activation）IL-8，PAF，C5a等上调并活化整合素LFA-1等；3、黏附（arrest/adhesion）LFA-1与ICAM-1结合，WBC停止前进；4、游出（transendothelial migration）在IL-8等作用下，WBC迁移至炎症部位。,47,48,淋巴细胞归巢,淋巴细胞归巢(homing):血液中淋巴细胞选择性趋向迁移并定居于外周免疫器官的特定区域或特定组织的过程.归巢受体:淋巴细胞表面的与归巢有关的
16、黏附分子地址素:特定组织HEV表面的黏附分子两者决定特定淋巴细胞亚群在特定组织中的分布,49,初始T细胞进入淋巴结,淋巴细胞由高内皮微静脉（HEV）进入淋巴结，血流中的淋巴细胞通过表面L-选凝素（CD62L）结合HEV细胞表面的外周淋巴结地址素（PNAd）结合而受到牵止（tethering）。L-选凝素与PNAd的糖基6-硫酸唾液酸化的路易斯寡糖X（sialyl Lewis，sLe）结合，导致T细胞与HEV瞬时接触，在血流作用下，细胞发生滚动黏附（rolling）。滚动中的T细胞通过CCR7识别结合在糖胺聚糖（GAG）表面的CCL21或CCL19，在趋化因子信号及血流作用下，L2/LFA-1（
17、CD11a/CD18）整合素发生构像变化，与HEV表面黏附分子ICAM1或ICAM2结合，产生紧密黏附（arrest）。淋巴细胞在CCR7的配体CCL19、CCL21作用下进一步发生跨内皮细胞迁移作用进入淋巴结。,50,初始T细胞归巢到淋巴结需要趋化因子以及黏附分子之间的协同作用，其中L-选凝素与地址素(CD34或GlyCAM-1)的糖基sLeX结合介导不稳定的瞬时黏附，同时促进了T细胞与趋化因子（结合在糖胺聚糖表面）的结合。趋化因子导致T细胞表面整合素LFA-1构像发生变化，其进一步与内皮细胞上的黏附分子ICAM1或ICAM2结合产生紧密黏附作用使得T细胞不再继续滚动，而是穿越内皮进入淋巴结
18、。,51,对于Peyer结、肠系膜淋巴结，内皮细胞表面的黏膜地址素细胞黏附分子-1（MAdCAM-1）是介导CCR7+，表达47淋巴细胞归巢到这些淋巴结的关键黏附分子,52,Nat Rev Immunol.2011 Aug 25;11(9):597-606,53,第三节 白细胞分化抗原及其单 克隆抗体的临床应用,54,阐明发病机制CD4为HIV的主要受体，HIV感染导致CD4+T细胞数量锐减和功能降低。CD4+T细胞是重要的免疫调节细胞，产生多种细胞因子，HIV感染临床上突出表现为获得性免疫缺陷综合征（AIDS）。疾病诊断正常人外周血CD4+T细胞：500个/lHIV患者：200个/l，疾病恶化先兆白血病分型与诊断疾病预防与治疗,55,Monoclonal antibodies currently FDA approved in oncology and their mechanisms of action,56,NATURE REVIEWS CANCER,VOLUME 12 APRIL 2012,57,58,59,思考题,简述白细胞分化抗原、CD分子和黏附分子的基本概念黏附分子可分为哪几类？主要有哪些功能？简述白细胞分化抗原及单克隆抗体在临床上的应用。,60,Thank You!,
