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1、复旦大学附属中山医院 上海市心血管病研究所,原发性扩张型心肌病的早期诊断和预防,孙爱军,国家863计划心血管分子诊断及预防控制研讨会,研究背景,心力衰竭的主要原因病因不明，缺乏早期诊断和预防方法5年病死率50%好发于中青年男性，“和谐家庭和社会”的杀手,遗传因素所致扩心病发生率：2030已有29个基因被确认：肌营养不良蛋白（dystrophin）心肌肌动蛋白（cardiac actin）结蛋白（desmin）核纤层蛋白（laminA/C）,Genetics in Medcine,2010J Am Coll Cardiol,2005.Circulation,2005.,SCN5A突变可导致各类心
2、律失常：,长QT综合征(LQT3)Brugada综合征病态窦房结综合征传导系统障碍心房静止房颤,Nat Rev Cardiol.2009,SCN5A突变与扩心病：扩心病是SCN5A突变的直接结果 还是继发表现？,Mcnair WP,et al.Circulation.2005Groenewegen WA,et al.Circulation.2005,Circ Arrhythmia Electrophysiol,2008 J Med Genet,2008,广泛收集原发型扩心病家系,家系患病成员的心电图,家系先证者的超声心动图,(II-1,53岁，起搏器植入后7年),心房、心室扩大,Circ Ar
3、rhythmia Electrophysiol,2008 J Med Genet,2008,在扩心病家系中发现SCN5A新突变,膜片钳技术检测新突变的电生理特性,A1180V：晚期钠电流增加,失活后恢复延迟,Circ Arrhythmia Electrophysiol,2008,发现突变影响钠电流致钠钙交换障碍，钙平衡紊乱引起心肌细胞凋亡,改变了扩心病原因的传统认识，对扩心病的诊断和治疗取得突破,携带者静息时QTc延长携带者运动后QRS时限延长,提出扩心病早期诊断新策略：运动后心电图改变,基因突变携带者尚无症状时出现心电图改变，为扩心病高危人群提供了早期无创的筛查方法。,Circ Arrhyt
4、hmia Electrophysiol,2008 J Med Genet,2008,控制心率可减轻钙平衡紊乱所致的心肌细胞损伤，指导扩心病治疗，突破了既往扩心病对症处理的局限。,提出扩心病治疗新策略：减慢心率,Circ Arrhythmia Electrophysiol,2008 J Med Genet,2008,基因突变导致心率加快时舒张期钙浓度增高。,附编者按高度评价论著及编者按同时被推荐为网页导读文章,Editorial:“该发现引导我们改变最初的观点。心脏结构改变可以是钠通道异常的直接结果，而非长期心律失常的间接后果”,Bezzina CR and Remme CA.2008.,荷兰心
5、脏中心Bezzina教授撰写编者按高度评价,“该研究极有意义，因为即使在缺乏遗传学证据的情况下，也可对扩心病患者进行早期诊断”。,国际扩心病领域Olsen教授高度评价,tissue and of both bundle branches were apparent.Severalgroups have subsequently reported SCN5A mutations inpatients with DCm.53,54 Interestingly,these mutationswere found in families with a heterogeneous phenotypech
6、aracterized by DCM,SSS,and atrial or ventriculararrhythmias.In vitro studies of DCM-related SCN5Amutations showed diverse biophysical abnormalities,butit is still unclear which of these abnormalities is the triggerfor the development of the cardiomyopathy.,“他们报道了扩张性心脏病患者SCN5A基因发生突变，有趣的是，这些突变是在以扩张性心肌
7、病、病态窦房结综合症和房性或室性心律失常为特点的家族中发现的。体外研究显示扩张性心肌病相关SCN5A基因突变可表现为很多生物物理学异常。”,Priori SG.Nat Rev Cardiol.2009.,被Nature系列杂志引用,意大利分子心脏病与电生理室主任Priori教授,家系中的研究是否具有普遍性？散发DCM患者中SCN5A的突变发生率如何？突变携带者是否有心电图独特表现？致DCM的SCN5A突变分别有何特点？电生理改变是否有共性？,Further questions,散发DCM患者SCN5A基因筛查,90例DCM患者90例心律失常（主要是房颤、房扑和房室传导阻滞）患者195例健康对照
8、,发现3个新的致病突变：,R225Q、A226V和I1447N 共在5位DCM患者中出现，未在健康组和心律失常组发现,携带者心电图特点：QTc延长,突变分布规律,从通道结构上看，R225Q、A226V都位于S4片段的DI区，是第一电压感受模块的电压感受器；90名DCM患者中R225Q、A226V合计有4例（4/90），即非同义突变患者5例中有4例（4/5）；,通道的失活时限延长,突变电生理特性,负电压时的内向电流增加正电压时的外向电流增加,频率依赖性峰值钠电流减少,新突变与家系突变的比较,A1180V突变携带DCM患者R225Q、A226V突变患者心电图、临床表现相似A1180V突变通道产生的电生理特点与R225Q、A226V突变通道的相似A1180V 和R225Q、A226V突变所引起的表型变化，不是由通道蛋白表达减少或增多引起，而是由通道功能改变引起,小 结,突变位于电压感受模块，特别是第一电压感受模块是促使DCM发病的重要原因以迟发钠电流和频率依赖性钠内流减少为特点的钠通道功能异常模式，与DCM发生的关系密切 钠电流异常引起的下游相继发生的电流变化：1)细胞内钠离子平衡稳态破坏 2)长时间后引起有害的钙浓集，造成心肌损伤和缓慢的心脏重建。,谢 谢!,
