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1、天然保湿因子-透明质酸(hyaluronic acid,HA),http:/,人老了，关节往往不好啊！,爱美之心，人皆有之！,先请大家看看这些数字:,8.48亿美元 15亿美元 10亿美元 2.36亿美元 7.25亿8亿美元,是这么一个行情:,美国整形美容外科协会统计：2006年透明质酸皮肤填充剂治疗总费用达到了8.48亿美元。预计到2011年，皮肤填充剂的全球销售额将达到约15亿美元，其中透明质酸类填充剂将占到整个市场份额的60%70%，销售额达到约10亿美元。透明质酸作为一种治疗骨关节炎的药物，其销量正在稳步上升，目前该用途的透明质酸年销售额已达2.36亿美元。据业内人士估计，到2008年
2、，这一数字将达7.25亿8亿美元。,报告之主要内容,透明质酸(HA)为何物（结构、特性）？透明质酸(HA)与机体（分布、作用）？HA合成酶(has)的研究（意义、前景）？,HA的结构:,1934年医学专家Meyer和Palmer首次从牛眼玻璃体中分离出一种高粘性物质透明质酸(HA)（也称玻尼酸）。HA的分子结构：由乙酰氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸为结构单元（D-glucuronate+GlcNAc）。二糖重复单位中，D-葡糖醛酸以，糖苷键与N-乙酰葡糖胺相连，二糖单位间以，糖苷键连接。,HA的特性：,透明质酸结构虽较简单，但相对分子量一般在几十万到几百万之间（约合个二糖单位）(Hyaluronic
3、acid polymers)。由于直链链轴上单糖之间氢键的作用，透明质酸分子在空间上呈刚性的螺旋柱形，柱的内侧由于存在大量的羟基而产生强亲水性。,HA的特性：,It does not contain any sulfate and is not found covalently attached to proteins.It forms non-covalently linked complexes with proteoglycans in the ECM)HA作为糖胺聚糖(GAG)中特殊的一个，与其他GAG有很大区别：它不被硫酸化、不与蛋白质共价结合，而是以游离形式或非共价复合体形式存在。
4、,由于分子表面大量的亲水因素，HA能结合大量水(displace a large volume of water)，形成透明的高粘性水合凝胶。一个HA分子在水中将占据100010000倍于自身体积的空间。因大量的键内氢键及分子表面的大量亲水因素，被结合的水分固定不动，不易流失，因而HA是理想的保水剂。HA是目前自然界中发现机体保湿性最好的物质，故又称其为“天然保湿因子”（Naturalmoisturizingfactor，NMF）,HA的特性：,当HA处于封闭的间隙如细胞间基质时，将产生膨胀压，加上分子表面的COO因吸收了阳离子，更增加基质的渗透压。这也就使得HA所存在的部位、组织具有抗压性、
5、润滑、弹性。,HA的分布:,在生物体内,没有哪类成分是单独存在的,HA也当然也不例外。的结构特性赋予了它自己分布与作用(Retention of water)的相关。HA广泛存在于动物各种组织细胞间质(the Extracellular Matrix)如皮肤、关节滑液(synovial fluid)、软骨(cartilage)、眼球玻璃体(vitreous fluid in the eye)等。而且,HA是唯一不限于动物组织并也产生于细菌中的糖胺聚糖.,HA的分布:,HA在机体的作用:,Basic Functions of Hyaluronic Acid Hyaluronic Acid is
6、present in every tissue of the body.It is most concentrated in the synovial fluid which bathes the joints,in the vitreous fluid in the eye,and in the skin.Retention of water is one of the most important biological functions of hyaluronic acid,second only to providing nutrients and removing waste fro
7、m cells that do not have a direct blood supply,such as cartilage cells.With a lower than adequate amount of hyaluronic acid,nutrients cannot be moved into these cells and waste cannot be eliminated from cells.,Hyaluronic Acid is Found in Synovial Joint Fluid,Hyaluronic Acid is Found in Synovial Join
8、t Fluid,Our joints(like the elbows and knees)are surrounded by a membrane called the synovial membrane,which forms a capsule around the ends of the bones.This membrane secretes a liquid called thesynovial fluid.Basically,the synovial fluid is found in joint cavities.It has many functions,including s
9、erving as a lubricant（润滑油）,shock absorber and a nutrient carrier.Thefluid protects the joints and bones.,Hyaluronic Acid is Found in Synovial Joint Fluid,Cartilage is immersed in the synovial fluid and is a fibrous connective tissue.Cartilage is avascular,meaning it contains no blood vessels.This is
10、 why the synovial fluid is so important.Synovial fluid is theonly way in which nutrients can becarried into the cartilage and waste can be removed.,Hyaluronic Acid is a Key Component of Cartilage,Cartilage is a specialized form of connective tissue.Hyaline（玻璃似的）cartilage is the most predominant form
11、 of cartilage in the body.Cartilage is also avascular with no blood vessels.Nutrients are brought by the synovial fluid,which is rich in hyaluronic acid to the cartilage,which is also hyaluronicacid rich.,Medical Treatment with Hyaluronic Acid,Fluid Replacement Therapy,HA viscosupplemention is a saf
12、e and effective treatment for osteoarthritis of the knee.Depending on the severity of the knee arthritis,these injections can be 72-75%effective for six months to a year.,其他用途简介:,HA肝纤维化标志物HA用于眼科手术,配制眼药水及其他眼部保健产品化装品重要组成成分 纳米级透明质酸”（Nano-HA),Nano-HA在临床上有多种新用途，其中最令人感兴趣的是，它可用于治疗晚期肿瘤的一些症状，如减少肿瘤体赖以生存的新血管生成
13、，消炎和防止癌细胞转移等,HA的合成及其合成酶研究：,生物体内的反应，绝大多数是酶促反应，HA的合成也的酶促反应，也是需要酶的透明质酸合成酶（has）是一类存在于质膜上，能够特异性作用于HA合成过程中的酶。该酶催化两种糖基（D-glucuronate+GlcNAc）在质膜内合成HA，并将逐渐增长的HA链运出质膜进入胞外基质，使HA在基质中发挥其黏合与保护细胞的功能。HA链合成的整个过程，历经胞内、质膜、胞外3种环境。,HA在机体内的合成:,HA在机体内的合成:,正是由于HA链合成的整个过程，历经了胞内、质膜、胞外3种环境，has催化合成HA的过程受到诸多因素影响。Itano等在成纤维细胞培养基
14、中发现，HA的生物合成速度部分地受到细胞密度的调节，即受细胞增殖状况的 调 节。当细胞密度较低时，has活性增高，HA生物合成量增多，细胞呈现动态激增；当细胞密度较高时，HA生物合成相应较少，细胞的动态活性降低。当然,has催化合成HA也还受一系列激素、生长因子和细胞因子的调节。,HA合成酶的研究：,1993年，Deangelis利用转位子突变方法，从a组链球菌中成功克隆得到第一个has，命名为sphas(s.pyogeneshas)，从此揭开了人类研究表达不同来源、不同功能has的序幕。1996年，美国4个实验室几乎同时确认了真核生物的has-cdnas，证实人类has基因是多基因家族，其编
15、码3种同工酶：has1、has2和has3。Toole等利用自然发生突变法、转基因技术和基因敲除技术，对has在人体不同发育阶段的表达进行了研究,发现不同has在合成ha过程中发挥不同作用。,不同has在合成HA过程中发挥不同作用:,has1在整个生命过程均有表达，虽然由其催化生成的高分子量HA在各种细胞中水平很低,但对维持机体的正常作用却必不可少。has2在胚胎发育阶段表达显著，由其催化合成的高分子量HA具有维持组织结构和体液平衡的重要作用,从而在机体组织扩张和生长过程中意义重大。has3在胚胎末期和成年人许多组织中有所表达，能够自发作用于细胞周围基质，且能与细胞表面HA受体结合，激发信号级
16、联反应，产生细胞内多种生理效应。,3种has都能在细胞中独立地催化生成HA，但活性各不相同，这种活性差异最终表现在生理功能上有所不同。has3的催化活性大于has2,has2的催化活性又大于has1。通过体外实验对不同has合成HA产物大小进行对比，发现：has1和has2催化生成HA链长度相似，而has3催化生成的HA链最短。,HA合成酶的研究：,细胞外的大分子HA被has酶解或发生氧化反应降解可以获得小分子HA。小分子HA能够刺激细胞激增，启动信号级联反应，同时还参与血管生成和炎症反应。大分子HA则有相反的作用：对细胞增殖有抑制作用。不同has合成不同长度的HA链这一发现，使不同分子量HA
17、体内、体外合成的调节成为可能。Toole等通过敲除小鼠has1或has3基因，发现小鼠仍可以存活；但是敲除has2基因时，小鼠却难以生存。这是因为在小鼠的胚胎发育期has2的缺乏将会导致HA合成不足，引发严重的发育缺陷，如卵黄囊和心脏缺陷。,影响has作用的因素：,HA的合成过程，历经胞内、质膜、胞外3种环境。因此，has催化合成HA的过程受到诸多因素影响。Itano等在成纤维细胞培养基中发现，HA的生物合成速度部分地受到细胞密度的调节，即受细胞增殖状况的调节。当细胞密度较高时，HA生物合成相应较少，细胞的动态活性降低。has催化合成HA还受一系列激素、生长因子和细胞因子的调节。组织中缺乏HA
18、的细胞与正常细胞相比，更容易对has产生反应。因而当HA浓度较低时，少量的外源性has就能有效地刺激HA的形成。这一特点可以保持体液的动态平衡。,对has研究的现状和意义：,临床应用 HA在药学领域中的应用研究可谓方兴未艾，作为合成HA的关键酶，has又早已吸引了欧美等国家的广泛关注。临床已经试图利用has基因进行疾病治疗。在病理情况下，通过调节has的mrna水平来抑制合成HA，从而保持细胞外基质平衡，调节因HA合成不足导致的细胞内外渗透压的改变。has分子结构的阐明和对has表达机制的进一步了解，为增强或抑制HA形成以治疗疾病提供了分子理论基础，有助于人们更加深刻地认识到这一特殊分子系统的
19、生物化学特征，以及机体生长发育和修复机制，也为治疗与HA相关的疾病提供了理论依据，从而预示着对has合成和生物功能的研究及应用有着令人振奋的广阔前景。,References：,George E.Intra-articular hyaluronan treatment for osteoarthritis.Ann Rheum Dis 1998;57:637-40.Oral Delivery of Hyaluronic Acid Absorbs Effectively in Joints,Apr 18,2004.The haemocompatibility of polyurethanehyalu
20、ronic acid copolymers Fangmin Xua,John C.Nackerb,Wendy C.Cronea,b and Kristyn S.Masters Use of hyaluronic acid and cultured autologous keratinocytes and fibroblasts in extensive burns PA Harrisa,F di Francescoa,D Barisonia,IM Leigha and HA Navsaria,Topical Hyaluronic Acid Speeds Burn Healing TimeDep
21、artment of Plastic and Reconstructive Surgery,Centre Hospitalier Universitaire,Toulouse Rangueil,France.Therapeutic Effects of Hyaluronic Acid on Osteoarthritis of the Knee,A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials Cushion Joints with Hyaluronic AcidFluid Replacement Therapy:Image GuidedViscosupplementation with Hyaluronates透明质酸合成酶研究进展 来源:http:/=19862 中国科学技术信息研究所加工整理,THE END Thank you!,
