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1、铂类药物的研究新进展,中山大学肿瘤医院内科 姜 文 奇 黄 河,内容提要,1）铂类抗癌药物的发展 2）铂化合物的分类及其作用机制 3）铂化合物的毒性及防护4）耐药机制及应对策略,序 言,20世纪60年代，美国科学家 Rosenberg 在研究电场对细菌生长的影响的实验中，首次观察到铂化合物能抑制细胞生长的现象，从而揭开了此类独特构型的抗肿瘤药物发展的序幕。,1）1971年顺氯氨铂（Cisplatin，DDP）进入临床 试验，1978年正式上市；2）1986年卡铂（Carboplatin，CBP）于英国上市3）1995年奈达铂（Nedaplatin，254-S）在日本 上市；4）1996年奥沙利
2、铂（草酸铂，Oxaliplatin）在 德国上市；历时40余年，先后筛选了数千种类似的化合物，超过28种进行临床试验，其中不足10种上市,铂类抗癌药物的发展,铂化合物的主要作用机制（1）,Pt(II),NH3NH3,Pt(II),NH3NH3,+2H2O,CisplatinReactive complex,+2Cl-,Pt,G,G,Cl,Cl,H2O+,H2O+,DNAStrand,目前研究认为：铂类抗癌主要在于其类似双功能基烷化剂，DNA是其作用的关键靶点。以DDP为例，其进入体内在低氯环境中氯解离，以水合阳离子形式主要与DNA等生物大分子结合形成共价键，DNA上主要的结合位点是G、A的N7
3、。（见图示）,铂化合物的主要作用机制（1）,DNA双链,Pt,Pt,DNA复制受抑制,由于DDP与两个结合位点，故理论上可以形成1）链内交联2）链间交联；3）DNA-蛋白质分子间交联，使DNA链局部纽结或解旋，阻止DNA聚合酶推进，致使DNA复制、转录失败，造成肿瘤细胞死亡。其中链内交联占大部分，链间交联的形成不到5。可见铂化合物一类周期非特异性抗癌药物。,Pt,Pt,铂化合物的主要作用机制（2）,1）体外实验还可观察到DDP处理后的细胞表现出凋亡的病理生理过程，动物实验结果提示铂-DNA损伤亦可能通过细胞内信号传导途径产生细胞毒作用。2）有研究显示C-jun基因可能参与铂-DNA 络合物诱导
4、的DNA损伤。,铂类抗癌药物的发展,当DDP被发现有抗肿瘤作用后，科学家就开始不懈努力地在以铂为中心的结构上极尽变化，其根本目的在于：1）降低铂类化合物的毒性 2）克服DDP在治疗过程中常出现的耐药 3）扩展铂类化合物的抗瘤谱,发展衍生出四类铂化合物顺铂类药物：如DDP、SKI2503R、Nedaplatin；卡铂类药物，含环丁二羧酸基团（CBDCA）：如CBP、DWA2114R、Enloplatin、NK121、Zeniplatin；含环己二胺（DACH）类：如L-OHP、L-NDDP；四价铂化合物：如Iproplatin、Ormaplatin、JM216,一、顺氯氨铂,结构特点：简单的平面
5、四方形 无机化合物，反式无抗瘤活性。,经尿排出，24hrs排出1834，给药后5天仅排出2754，胆道也有少部分排出。DDP注射后以结合形式存于血浆，24hrs结合率超过90，是不可逆性结合，结合铂无抗瘤活性，有抗瘤活性的非结合铂在体内半衰期短。,药代动力学特点：DDP在人体内药动学主要符合二室模型，主要,DDP上市至今已超过30年，但仍是目前应用最广泛的药物之一：现已公认含铂类方案是晚期非小细胞肺癌的首选方案，亦是小细胞肺癌的主要组方之一DDP是头颈癌单药有效率最高的药物之一，5-Fu+DDP是头颈癌化疗的标准方案（Taxol、Gemcitabine亦是非常有前途的头颈癌化疗药）,3）铂类（
6、DDP、CBP）是治疗睾丸癌（尤其 是非精原细胞性）、卵巢癌的主要治 疗药物4）与其它化疗药联合是侵袭性膀胱癌、骨肉 瘤、食管癌、胃癌等标准化疗方案5）含铂方案是非霍奇金淋巴瘤的备选二线方案,DDP,二、卡铂（Carboplatin、CBP）,20世纪80年代由美国施贵宝、英国癌症研究所以及TohrsonMatth-ey公司合作开发。其结构上以环丁二羧酸基团（CBDCA）取代DDP分子上的两个氯离子，增加了化合物的水溶性。,药代动力学特点：体内过程符合三室模型，T1/2=0.2 0.4hr,T1/2=1.31.7hrs,T1/2=2240hrs，药物的总体清除率与剂量无关。,与DDP比较，CB
7、P有以下特点：,1）肾、耳、神经毒性明显降低，剂量限制性毒性为骨髓抑制，毒性呈剂量依赖性；2）CBP几乎全部经由肾小球滤过，因此药物在体内的存留与药物浓度时间曲线下面积（AUC）密切相关。目前国际上多是根据AUC计算CBP用量。3）CBP、DDP存在明显的交叉耐药性。4）CBP具有与DDP相同的抗瘤谱，两者疗效相近。,CBP已在临床广泛应用对于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌（上皮来源）等可作为首选方案的组成部分有研究推荐CBP用于食管癌、头颈癌、宫颈癌、生殖细胞瘤、侵袭性膀胱癌等临床推荐剂量为300400mg/或AUC=58,三、奥沙利铂（草酸铂，Oxaliplatin）,由BMS与Sero
8、k公司开发的第三代铂类化合物。由于所含有的DACH基团空间位阻作用较强，虽作用机制与顺铂类似，但表现出与DDP不同的抗瘤活性，即与DDP无交叉耐药性。,药动学符合二室模型，分布相迅速，排出相缓慢，半衰期24hrs，50与红细胞结合，50呈游离态，静注后2hrs血浆药浓度达峰值，22天后血浆仍可测到铂，红细胞内有明显蓄积。主要经过尿排泄，粪便排出率很低。,活性特点：,1）体外细胞试验显示奥沙利铂对中等程度耐顺铂的 某些细胞株有较好的活性,但对顺铂敏感的或高度 耐药(1020倍)的细胞株,其活性与顺铂没有明显 的差异。2）奥沙利铂的分子结构有3个光学异构体，这3种异 构体对多种癌细胞株具有不同的活
9、性，即其抗癌 活性与手性选择性有关。其中以奥沙利铂的活性 最大。3）剂量限制性毒性为周围神经毒性，而对肾功能、骨髓功能影响较小。有学者发现L-OHP毒性反应 呈时辰效应。,奥沙利铂临床应用（1）：,1）L-OHP与5-Fu/CF的联合方案已成为结、直肠癌的辅助、姑息化疗的一线方案之一，对比原标准方案Mayo方案疗效提高，副反应降低2）目前欧美正在进行含L-OHP的结、直肠癌术前辅助化疗方案的临床试验3）L-OHP与5-Fu/CF的联合方案亦成为目前胃癌化疗最有效的方案之一,奥沙利铂临床应用（2）：,3）欧洲以法国Levi教授为首的研究协作组正在进行时辰化疗方案的临床研究，其中包括L-OHP等药
10、物，根据其已完成的临床试验发现病人可耐受更高的化疗剂量，达到更好的疗效4）欧洲正进行L-OHP治疗铂类耐药的进展期卵巢癌的 临床试验，结果尚待总结5）部分III期试验（尚未完成）提示L-OHP对非霍奇金淋巴瘤、转移性乳腺癌、小细胞肺癌亦有一定疗效,四、奈达铂（Nedaplatin、254-S),由日本盐野义制药公司开发，1986年进行I期临床试验，1987年进行II期试验，1995年上市该药已由南京东捷药业有限公司在中国首家上市，商品名 捷佰舒,药代动力学和期临床情况,药代动力学符合二室模型，T1/2=0.11.0hr，T1/2=213 hrs，血浆中主要以游离形式存在，经尿排出为主，24hr
11、s尿排出4069狗实验表明DDP肝外分布比NDP低；经肝动脉给药时，NDP有相对低的肝排出率,故NDP比DDP更适于动脉灌注I期临床试验观察到剂量限制性毒性为骨髓抑制，血小板下降较明显，胃肠反应及耳毒性较顺铂轻。II期临床推荐剂量为80-100mg/，每4周重复,临床研究现况（1）：,日本II期临床研究结果（单药治疗）：对睾丸肿瘤、食管癌、头颈癌、小细胞肺癌、子宫颈癌有效率40对卵巢癌、侵袭性膀胱癌有效率2037%对前列腺癌、乳腺癌疗效欠佳对胃癌、结直肠癌无活性5)肾毒性低于DDP，骨髓毒性强于DDP,临床研究现况（2）：,国内期临床研究结果：（由中山大学肿瘤中心牵头、广西省肿、福建省肿、湖南
12、省肿、江苏省肿、河南省肿、北京市肿等7家医院）奈达铂对晚期的非小细胞肺癌、鼻咽癌及食管癌有肯定的疗效，对食道癌的疗效优于顺铂组 对于顺铂或卡铂耐药的非小细胞肺癌及鼻咽癌病人，奈达铂仍有一定的有效率（分别为12.5%、30.8%），这说明奈达铂与顺铂、卡铂无完全交叉耐药性,奈达铂的不良反应,主要为骨髓抑制，血小板下降发生率高于顺铂但胃肠道的恶心、呕吐明显较顺铂轻，多不需要进行预防性止吐治疗奈达铂有轻度的肝功能损害，但基本上是可逆的损害,临床研究现况（3）：,日本进行的III期临床试验以Nedaplatin 对比DDP 分别联合 CPT-11、VDS、Taxol、Gemcitabine（分别在不同
13、中心进行）治疗非小细胞肺癌，显示 Nedaplatin联合方案具有不低于DDP联合方案的疗效部分小样本试验：Nedaplatin5-Fu治疗头颈 癌、食管癌，Nedaplatin分别与VP-16、CTX、CPT-11、Taxol联合治疗妇科恶性肿瘤表现出较好疗效；对头颈部癌、食管癌，疗效似优于顺铂,进一步临床研究的建议,临床研究证实该药在头颈部癌、食管癌疗效优于顺铂，在非小细胞肺癌、妇科瘤种的疗效与顺铂相当；但肾毒性和胃肠道毒性较顺铂低，无完全交差耐药性；可能是一个有较好苗头的铂类药物。但样本偏小（日本530例、国内期仅253例），有兴趣的单位可做进一步临床研究，以客观评价该药的疗效及安全性。
14、建议的临床方案：NSCLC：可与紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨联用食管癌：可与5-FU联用头颈部癌：可与5-FU联用妇科瘤种：可与VP-16、紫杉醇、CPT-11连用,五、络铂（乐铂、Lobaplatin）,由德国Asta Medica开发的第三代铂化合物。药代动力学特点：静注后在血中以原形在，1hr后约25与血清蛋白，主要经肾排出。I 期临床最大耐受剂量为60mg/。国外II期临床试验按推荐的II期剂量50mg/，每34周重复给药。,剂量限制性毒性是血小板下降，其下降程度与体内Lobaplatin含量有关，肾毒性、神经毒性轻，有中等程度的胃肠反应。与DDP不完全交叉耐药。,临床研究现况：,1）国
15、外II期以单药治疗初治的食管癌及复发性卵巢癌有效率分别为5/18(28%)、5/21(24)在我国进行的II期临床试验：单药对小细胞肺癌初治及复治的有效率分为42.5、40，单药治疗晚期乳腺癌有效率为33.5，复治乳腺癌有效率28.6，与文献中ADM疗效相近 3)已在我国上市，批准适应症是：转移性乳腺癌、晚期小细胞肺癌、慢性粒细胞白血病。,六、赛特铂（Satraplatin，JM26）,由英国Johnson Matthey公司与施贵宝骨髓联合开发，是第1个进入临床试验的口服铂类化合物。,I 期临床发现药动学存在非线形关系，未达到最大耐受剂量即停止研究，剂量限制性毒性为骨髓抑制，没有明显肾、神经
16、、耳毒性。,推荐II期临床剂量为120mg/d5天，每4周重复。,临床研究现况：,1）II期治疗小细胞肺癌有效率31，治疗非小 细胞肺癌17例，1例PR，5例稳定。2）目前正进行针对耐激素的前列腺癌的III期临 床试验。现仍未上市。,七、WA2114R,日本开发的第2代铂化合物。药代动力学特点：总铂血浆浓度呈三相衰减，超滤铂呈二相衰减，24hrs尿排出54.292.2。剂量限制性毒性为白细胞下降，最大耐受剂量1g/，无神经、肾、耳毒性，胃肠反应较轻。,II期临床剂量8001000mg/，每34周给药2次，显示对卵巢癌、睾丸癌、前列腺癌、乳腺癌有效，而对非小细胞肺癌、子宫颈癌、小细胞肺癌疗效欠佳
17、。目前正进行的III期临床试验观察卵巢癌的疗效。,八、SKI2053R,由韩国Sunkyorg制药公司研发的DDP类药物。结构特点：铂原子与配体形成七员环，为口服制剂，水溶性好，结构稳定。口服后吸收迅速，分布广泛（除中枢神经系统外）。主要毒性反应：骨髓抑制、肾毒性、胃肠反应。剂量限制性毒性为骨髓抑制。,II期临床单药治疗晚期胃癌有效率17，现正进行肺癌、头颈癌、子宫颈癌的II期临床试验。,九、L-NDDP,由美国开发，是第1个进入临床试验的亲脂性铂化合物。用脂质体包装药物，以减轻毒性，克服耐药性，最大耐受剂量：300mg/。II期临床治疗恶性胸膜瘤，有病人出现严重肺炎。未报道骨髓抑制及肾毒性。
18、,以下是经过I、II期甚至III期临床试验，因疗效不著或/和难以克服的副反应而淘汰的铂化合物：1）Tetraplatin（Ormaplatin）：I期临床出现较严重的神经毒性，在停药后仍加重，且疗效低，故淘汰。2）Zeniplatin：II期临床发现骨髓抑制、肾毒性均明显，尤其是肾毒性难以克服。3）Enloplatin：活性低，肾毒性明显。4）NK121：II期临床试验疗效不佳。5）DACCP（JM-82）：疗效不佳，化学结构不稳定。6）Iproplatin（CHIP，JM-9）：III期临床疗效差于DDP，毒性超过CBP。,铂化合物的毒性及防护,铂化合物主要存在以下毒性反应：1）肾毒性；2）
19、胃肠道毒性；3）血液系统毒性；4）神经系统毒性；5）耳毒性。,肾毒性和防护（1）,肾毒性是DDP的剂量限制性毒性，损伤部位主要在近曲小管，而少累及远曲小管和肾小球主要表现为：肾小球滤过率下降，肾小管坏死，肾毒性具有剂量累积性其主要机制可能是在于脂质过氧化反应增强，线粒体损伤尤为明显。,肾毒性和防护（2）,防护措施：1）水化疗法可减轻但不能完全防止肾毒性的发生，血清肌酐清除率并非灵敏的肾功能损害监测指标2）抗氧化剂：针对DDP导致过氧化反应增强，许多研究设计 在DDP用药前或同时使用抗氧化剂：如超氧化物歧化酶SOD、去铁敏、二乙基二硫代氨基甲酸酯（DDTC）、二硫化二丙烯（DADS）等药物期能对
20、抗毒性，但其结果令人失望。原因解释可能是肾毒性存在多种损伤机制。,肾毒性和防护（2）,3）含巯基化合物如Amifostine，在II期临床试验中显示具有保护肾功能的效用，但有一过性低血压副作用4）硒类衍生物对抗肾毒性目前正处于实验室研究阶段5）DDP可能引致镁的丢失，应常规补充镁。,神经系统毒性及防护,1）神经毒性可分为中枢性和周围性，中枢损害表现为：听力损害、视觉紊乱、癫痫发作、视乳头水肿、视神经炎等，周围性损害常表现为：“手套”、“脚袜”样感觉减退或异常。神经系统损害不能用抗氧化剂DDTC、Amifostine预防或减轻。2）L-OHP的剂量限制性毒性为外周神经毒性，主要表现为肢端麻木、感
21、觉异常，对运动神经影响较迟，毒性特点为：1 有剂量蓄积效应；2 在一定的剂量范围是可逆性；3 寒冷诱发或加重神经毒性。,耳毒性,1)DDP治疗过程中可出现累积性、不可逆的听力损伤，常表现为高频部分听力（40008000Hz）下降，发生率存在很大差异为：3100。总体上，高频听力丧失约占3050，语音听力丧失占1520。2)耳毒性发生的高危因素：1 铂累积剂量；2 头颈放疗史；3 同时使用其它有耳毒性的药物；4 已发生肾功能损害者；5 原有听力异常。L-OHP亦有潜在耳毒性。,血液系统毒性,DDP可引致三系减少，但发生几率各有不同，最常见是贫血、次为血小板下降，白细胞降低较轻。CBP血液毒性强于
22、DDP，所致血小板下降明显。,胃肠反应及防护：,1）DDP引起胃肠反应发生率极高，表现为食欲下降、恶心、腹泻、急或/和迟发性呕吐。现认为其机制主要是催吐感受器、呕吐中枢兴奋或铂类诱导肠中嗜铬细胞释放5-HT刺激迷走神经从而激活呕吐中枢。2）目前临床已常规使用HT3拮抗剂激素做DDP用前预防性药物，极大地减轻了急性呕吐症状，但对于迟发性呕吐仍缺乏有效手段。,耐药机制及应对策略,药物的摄取蓄积减少 体外模型常见的耐药机制是细胞内的铂类物质蓄积减少。有学者观察到DDP耐药细胞的增强的输出机制，可能是一种依赖ATP的GS-X泵起主要作用，而并非P-糖蛋白的作用，故与多药耐药蛋白无关 基于以上认识，科学
23、家探索了数种方法以抑制此过程。如化疗联用潘生丁（Dipyridamole）、热疗等方法减少DDP外排。研发非交叉耐药的新铂类药物如JM216、Tetraplatin等亦是克服耐药途径之一。目前尚无阳性结论,细胞解毒机制,细胞内富含巯基的还原型谷胱甘肽（GSH）与铂或铂-DNA络合物结合，从而减少或防止链间交联，降低了DDP的毒性，同时GSH可能有调节DNA修复的作用 对此，已开发出-GCS抑制剂BSO，在细胞实验中预处理耐药细胞株后再予DDP，观察到细胞毒作用增强，但有动物实验显示经BSO预处理后对DDP敏感性影响很小,DNA修复增强,DNA修复功能缺陷的细胞株对DDP高度敏感。一般认为铂-D
24、NA损伤的清除是通过核苷酸剪切修复，研究发现EGFR 信号传导对DDP-DNA损伤的修复具有抑制作用。DNA修复蛋白XPE、DNA损伤识别蛋白（与HMG蛋白有同源性）可能与此机制有关 目前联用Ara-C、Hydroxyurea、Gemcita-bine等作为此类机制的抑制剂,DNA损伤的耐受性提高,错配修复缺陷使细胞失去检测DNA配对错误的能力，于是无法激活阻止细胞周期及诱发凋亡的信息通路，或者是通过复制旁路耐克服铂-DNA交联障碍。此机制主要在DDP、CBP中观察到，而与L-OHP耐药无关。有研究发现某些原癌基因如：Ha-ras、Her2-neu、bcl-2的表达，以及抑癌基因突变的细胞株敏感性低。,耐药机制及应对策略,目前还没有任何一种机制能准确而完全地解释铂类的耐药性，估计同时存在多种耐药机制的可能性大。对于铂类耐药机理的研究远未结束，随着探索的不断深入，也同时激励着耐药逆转方法的不断发展。,已上市铂类的比较,结束语,铂化合物开发已历经40余年，其在恶性肿瘤化疗中的地位持久不衰，而新型药物开发领域仍十分活跃，并不断拓展其应用范围，减轻其毒性反应。,谢谢,
