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1、EASL慢性乙型肝炎临床实践指南解读 慢性乙型肝炎的一线治疗选择,陆玮婷,慢性乙型肝炎流行地区,慢性乙型肝炎是一种终身疾病是流行地区的主要健康问题需要做好长期治疗的打算治疗效果欠佳将影响患者的临床转归,EASL Clinical Practice Guidelines.J Hepatol 2009;50:227-242;Sorrell M et al.Annals of Internal Medicine 2009;150:104-112;Zoulim F et al.J Hepatol 2008;48:S2-S19.,证据分级（取自GRADE系统）,现有的抗HBV治疗,2008替诺福韦被批准
2、用于HBV治疗,治疗目标,通过防止疾病进展至肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、HCC及死亡来改善生活质量和生存率,EASL,治疗目标,为达到治疗目标 持续抑制HBV复制（B1）慢性肝炎组织学活动度的降低可减少发生肝硬化和HCC的危险无肝硬化患者 肝硬化患者亦有可能，但程度较轻,EASL,治疗适应证,HBeAg阳性和阴性患者相同基于三个标准进行联合评价HBV DNA水平2000 IU/mL（10,000 cp/mL）和/或 血清ALT ULN和 肝组织活检（或非创伤性指标）显示 Metavir A2F2,EASL,治疗适应证：APASL指南一线治疗原则,HBeAg阳性,ALT 2 x ULN且
3、 HBV DNA 2,000 IU/mL（HBeAg阴性）HBV DNA 20,000 IU/mL（HBeAg阳性）,0,HBeAg阴性,个体治疗取决于疾病严重程度、有无复发史、肝功能、药物起效时间、耐药性、不良反应、治疗费用及患者的选择,APASL Consensus Statement.Hepatol Int 2008;2:263-283.,治疗适应证：EASL指南一线治疗原则,HBeAg阳性,HBV DNA 2,000 IU/mL 和/或血清 ALT ULN+肝组织活检或有效的非创伤性指标,0,HBeAg阴性,应选择最强效且耐药性最理想的药物给予一线单药治疗,治疗适应证必须将年龄、健康状
4、态和本国现有的抗病毒药物考虑在内,EASL Clinical Practice Guidelines.J Hepatol 2009;50:227-242.,免疫耐受期的HBeAg阳性患者：绝大多数在30岁以下、ALT正常、HBV DNA高水平，且无可疑肝病及肝病家族史无需立即开始治疗必须进行随访轻度慢性乙型肝炎患者：ALT 2ULN，组织学 A2F2无需立即开始治疗,EASL,治疗适应证需要进行随访的患者,治疗终点,治疗：必须将HBV DNA降至尽可能低的水平，最好低于实时PCR检测的低限（1015 IU/mL）确保抑制病毒复制，以获得生物化学、组织学改善，防止发生并发症,EASL,抗病毒药物
5、、应答及研究结果,干扰素核苷（酸）类似物,干扰素（IFN）,首个被批准用于CHB治疗的药物有效抑制HBV复制，并诱导肝病缓解聚乙二醇干扰素（2005批准）给药方案更加方便治疗1年后的HBeAg血清转换率最高疗效有限,Lok ASF 45:507-539.,IFN治疗：优点与缺点,优点无耐药性疗程确定应答持久,缺点不良反应常见注射给药仅少部分患者应答低病毒载量高血清ALT水平HBV A/B基因型,EASL Clinical Practice Guidelines.J Hepatol 2009;50:227-242;Zoulim F et al.J Hepatol 2008;48:S2-S19.,
6、口服抗病毒药物的作用,核苷（酸）类似物单药治疗是目前多数患者的首选与IFN不同，核苷（酸）类似物口服给药，且几乎无不良反应但是，第一代核苷类似物治疗有发生耐药的可能,Zoulim F et al.J Hepatol 2008;48:S2-S19.,现有的口服抗病毒药物,拉米夫定,替比夫定,恩替卡韦,核苷类,阿德福韦,替诺福韦,核苷酸类,Zeffix Summary of Product Characteristics（SPC）;Sebivo SPC;Baraclude SPC;Hepsera SPC;Viread SPC.,目前治疗结果：1年 HBeAg阳性患者的HBV DNA转阴率,EASL
7、 Clinical Practice Guidelines.J Hepatol 2009;50:227-242.,上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法，且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待,患者比例（%）,治疗1年时,目前治疗结果：1年 HBeAg阳性患者的HBe血清转换率,EASL Clinical Practice Guidelines.J Hepatol 2009;50:227-242.,上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法，且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待,患者比例（%）,治疗1年时,目前治疗结果：1年 HBeAg阴性患者的HBV DNA
8、转阴率,EASL Clinical Practice Guidelines.J Hepatol 2009;50:227-242.,上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法，且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待,患者比例（%）,治疗1年时,初治患者HBV耐药的累计发生率,EASL Clinical Practice Guidelines.J Hepatol 2009;50:227-242.,上述临床试验包括不同患者人群、采用不同的排除标准和随访终点,累计发生率（%）,治疗策略,三种选择,疗程确定的Peg-IFN治疗疗程确定的NUC治疗NUC长期治疗,EASL,疗程确定的Peg-
9、IFN治疗,IFN治疗的优点和缺点：Peg-IFN治疗48周HBeAg阳性患者发生HBe血清转换的机会最大（HBeAg阴性患者获得停药后持续应答的机会最大）：高ALT基线水平（3 x ULN）HBV DNA 2 x106 IU/mL,EASL,疗程确定的NUC治疗,适用于治疗期间发生HBeAg血清转换的患者由于疗程取决于发生HBe血清转换的时间，因此治疗前尚无法确定疗程HBeAg阳性患者发生HBe血清转换多见于：高ALT基线水平（3 x ULN）HBV DNA 2 x106 IU/mL,核苷类似物的选择,选择最强效且耐药基因屏障最高的药物替诺福韦或恩替卡韦发生HBe血清转换后延长治疗612（更
10、好）个月,NUC长期治疗,适应证：未发生HBe血清转换的HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者,NUC长期治疗,无论选择何种药物，均是维持HBV DNA低于实时PCR检测低限的最佳方案对于初治患者接受替诺福韦或恩替卡韦初治联合治疗，目前尚无数据显示其优势有专家建议初始联合治疗可用于：高HBV DNA基线水平患者（发生耐药性的可能大）肝硬化患者（如：发生病毒耐药将危及其生命的患者）NB:NUC长期联合治疗的安全性尚未知，且费用昂贵,恩替卡韦：核苷类似物初治患者治疗6年HBV DNA300 copies/mL,Tenney DJ et al.Hepatology 2009;49:1-12;Tenne
11、y DJ et al.EASL 2009:OP#20.,年,患者比例（%）,恩替卡韦：核苷类似物初治患者治疗6年累积耐药发生率,Tenney DJ et al.Hepatology 2009;49:1-12;Tenney DJ et al.EASL 2009:OP#20.,年,累积耐药发生率（%）,替诺福韦：HBeAg阳性患者治疗96周时HBV DNA检测不到*（ITT）,双盲随机,治疗96周时（+FTC=F）TDF TDF=76%ADV TDF=74%,开放标记,*（400 copies/mL）,TDFTDF.基线,N=176 96周,N=166（+FTC=F）,ADVTDF,基线,N=90
12、 96周,N=86（+FTC=F）,86%继续TDF治疗,Heathcote J et al.AASLD 2008:OP#158;Viread Summary of Product Characteristics.,患者比例（%）,治疗时间（周）,替诺福韦：HBsAg消失的累计发生率*,*Kaplan-Meier分析,治疗96周TDF TDF=6%ADF TDF=6%P=0.672,双盲随机,开放标记,Heathcote J et al.AASLD 2008:OP#158.,治疗时间（周）,累计发生率的函数评价,替诺福韦：HBeAg阴性患者治疗96周时HBV DNA检测不到*（ITT）,治疗9
13、6周TDF TDF=91%ADV TDF=89%P=0.672,双盲随机,开放标记,*（400 copies/mL）,TDFTDF.基线,N=250 96周,N=234,ADVTDF,基线,N=125 96周,N=122,89%继续TDF治疗,Marcellin P et al.AASLD 2008:OP#146.,患者比例（%）,治疗时间（周）,治疗失败,原发无应答部分病毒学应答病毒反跳HBV耐药,EASL,替比夫定治疗慢性乙型肝炎：证据,研究设计关键性试验效果安全性耐药性应答的持续时间应答的预测因素亚组分析,证据的质量,建议,血清中HBV DNA：PCR阴性时间,HBV DNA：连续的PC
14、R未检测到,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,1,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,52,治疗时间（周）,替比夫定 eAg 阴性拉米夫定 eAg 阴性,替比夫定 eAg 阳性拉米夫定 eAg 阳性,百分比,24周时病毒抑制的程度影响了第52周时的病毒突破率拉米夫定与替比夫定治疗组联合,HBeAg 阳性患者,患者比例（%）,第24周HBV DNA水平,替比夫定：EASL 建议,替比夫定是一种强效的HBV抑制剂，但是由于其较低的耐药基因屏障，故在复制基线水平较高及接受治疗24周后检测到HBV DNA（A1）的患者中观察到了较高的
15、耐药发生率。替比夫定可用于较好的应答预测因素（HBV DNA 2106 IU/ml,即大约 107 copies/ml，或基线6.3 log10），在第24周时，HBV DNA抑制水平低于实时PCR低限。,肝硬化的治疗,ALT 可能正常选择强效且低耐药的NUC，如：替诺福韦或恩替卡韦若治疗48周时HBV DNA仍检测得到，那么须加用另一种无交叉耐药性的药物以防止耐药发生,EASL,失代偿性肝硬化患者的治疗,失代偿性肝硬化患者应在肝病专科门诊进行治疗终末期肝病患者应以急诊方式给予治疗应选用强效且耐药性低的NUC（替诺福韦或恩替卡韦）目前尚缺乏上述药物在失代偿性肝硬化患者中的安全性数据,EASL,
16、需要更多证据的问题,2,3,4,5,6,7,1,3,6,9,12,18,24,30,月,HBV-DNA log10 IU/ml,36,PCR,缓慢但持续的DNA下降,抗病毒药物,根据HBV DNA对强效药物的反应来采取抗HBV治疗的必要性,治疗48周时HBV DNA仍检测得到,是否为HBV DNA抑制不彻底？药物的效力不够？药物浓度？药代动力学或药效学的差异？依从性？出现耐药？,孕妇的治疗,对母亲的保护效果防止HBV传播,EASL CPG 参加者,专家组Patrick MarcellinGeoffrey DusheikoFabien Zoulim Rafael EstebanStefanos HadziyannisPietro LamperticoMichael MannsDaniel ShouvalCihan Yurdaydin,审校者：Antonio Craxi Xavier Forns Darius Moradpour Jean-Michel PawlotskyJoerg Petersen Heiner Wedemeyer,
