慢性心功能不全谭斌.ppt

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1、第二十章 治疗慢性心功能不全的药Drugs for the treatment of chronic heart failure,谭 斌湘南学院药理教研室,充血性心力衰竭 chronic(congestive)heart failure，CHF 心脏收缩和舒张功能障碍，动 脉系统供血不足，静脉系统（肺循环和体循环）淤血,慢性心衰症状,动脉系统供血不足：CO 倦怠、乏力 肺充血 呼吸困难（劳力性、端坐）肝淤血 上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化 消化道淤血 食欲、恶心、呕吐 肾脏淤血 蛋白尿、肾功能减退,静脉系统淤血,第一节 慢性心功能不全的病理生理,正常心脏生理,一、CHF时心肌的功能和结构变化 1

2、、功能变化 影响心功能的因素：收缩性（Ca2+收缩性）前负荷（心室肌在舒张末期所承受的 压力，即左室舒张末压）后负荷（泵血阻力）、耗氧量、心率 收缩功能障碍（心肌收缩性）舒张功能障碍（心室舒张功能受限，不协调，心室的顺应性降低）血流动力学参数的变化（心输出量、射血分数、心脏指数、心室压、dp/dtmax；左、右室舒张末压、右房压）,.,2、结构变化 心肌细胞凋亡和/或坏死（心肌细胞数量）心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增 加，心肌组织纤维化 心肌肥厚与心室重构（心肌重量，致形态 和功能改变）,二、CHF神经体液系统的变化（早期代偿，后期恶化）1、交感神经系统激活 NE浓度升高：胞内Ca2+,

3、心肌损伤 血管收缩（后负荷）心率（耗氧量）2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活 Ang浓度增高（循环与局部组织）：收缩血 管、促NE释放，促ET-1生成，生长因子表达，心肌肥厚、醛固酮分泌 3、精氨酸加压素增多：收缩血管,4、内皮素增多：收缩血管，促生长致心室重构 5、肿瘤坏死因子（TNF-）增多（巨噬细胞、心肌细胞分泌）促进炎症反应，负性肌力作用 6、心房钠尿肽、EDRF、PGI2：排钠利尿、扩张 血管（多为有益）,三、受体信号转导变化,1.1受体下调，密度 2.1受体与G蛋白脱藕联，Gs 心脏对 受体激动药敏感性，cAMP 阻断药治疗CHF的依据,第二节、治疗CHF药物的分类

4、1、强心苷类：地高辛等 2、非强心苷类正性肌力药：米力农、维司力农等（磷酸二 酯酶抑制药）3、血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利等 4、血管紧张素（AT1）受体拮抗药：氯沙坦等 5、利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米 6、受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔、卡维洛尔等 7、血管扩张药：硝酸异山梨酯、肼屈嗪等,第三节 强心苷类药物 强心苷类（Cardiac glycosides，1775)来源于植物 洋地黄毒苷 地高辛 毛花苷-C 毒毛花苷-K,化学结构,强心苷=苷元（配基）糖,甾核、不饱和内酯环 葡萄糖、稀有糖,构效关系,1.苷元：是强心苷作用的关键部位 C3位 羟基必与糖结合，若脱掉糖，转为构型失

5、效 C14位 羟基（强心必需)C17位 不饱和内酯环（打开，被饱和失效）甾核上“OH”数目影响药动学（OH多 极性高）毒毛花苷-K（4个“OH”）速效、短效 洋地黄毒苷（1个“OH”）慢效、长效 数目 作用加强 稀有糖 维持久,2.糖,体内过程 吸收率 起效 作用消 半衰期 消除 肝肠循环(%)时间 失时间 方式(%)洋地黄毒苷 90-100 2-4h 3-10d 5-7d 肝为主 26 地高辛 60-85 1-2h 1-2d 33-36h 60-90%肾排 毛花苷C 20-30 10-30 1-1.5d 33h 90-100%少 min毒毛花苷K 2-5 5-10 6h 19h 100%少

6、min 肾排,药理作用(一）对心脏的作用 1.正性肌力作用（positive inotropic action)直接作用于心脏（在体、离体、体外培养 细胞）收缩加强、敏捷表现：心脏左室压力上升最大速（dp/dtmax)心肌最大缩短速率(Vmax）收缩速 度加快（敏捷）左室功能曲线左移、上升（见图）,结果：（1）衰心心输出量,衰心 心收缩力 CO 交感强力 外阻 恶性循环，CO进一步减少,强心苷,（2）衰心工作效率,室壁张力 T=P(室内压）R(心室半径）心肌收缩力 每分射血时间 每博射血时间 心率 肾上腺素？,心肌耗氧因素,强心苷,作 功,耗氧量,强心苷作用机制抑制Na+-K+-ATP酶 正性

7、肌力作用：酶活性部分抑制（约20）Na Na-Ca2+交换 内Ca2+（Ca2+内流、释放)中毒机制：酶活性抑制 30%中毒（心律失常）细胞内失K+最大复极电位 细胞内Ca2+堆积 后除极与触发活动,（治疗量）,（过量）,接近阈电位 自律性 0相除极速度、幅度 传导抑制,4.对心电图的影响 治疗量：T波压低，双相，倒置 ST-T波呈鱼钩状 P-R间期延长（房室传导减慢）Q-T间期缩短（复极加快，浦肯 野纤维、心室肌APD缩短）P-P间期延长（心率）中毒量：各种心律失常,（二）对肾脏的作用 强心苷 CO 肾血流量 Na+-K+-ATP酶（肾小管细胞）Na+重吸收 利尿 抑制RAAS活性（三）对血

8、管的作用 正常人收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少，心衰病人强心苷抑制交感神经，外阻降低，局部 血流增加,临床应用 1.CHF：增加心输量，降低舒张末压与容积，改善血流 动力学，缓解症状（水肿、呼吸困难），提高 生活质量。伴高血压、瓣膜病、先天性心脏病疗效好 严重二尖瓣狭窄及缩窄心包炎无效 贫血、甲亢、VitB1缺乏、肺心病、心肌炎诱发 CHF较差 2.心律失常 心房颤动：减慢房室结传导，减慢心室率 心房扑动：缩短心房肌ERP，房扑 房颤 心室率 阵发性室上性心动过速,全效量法（洋地黄量、负荷量，即有 效控制症状的足够剂量）适用于急、重症（少用，中毒率达20）,每日维持量给药方法 地高辛 全

9、效量0.25mg tid2 维持量 0.25mg/天 每日维持量 0.25mg/天，67天达稳态浓度,给药方法,不良反应 1、胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛 2、神经系统：头痛、疲乏、眩晕、恶梦、视力模糊 色视障碍（黄、绿视）3、心脏毒性：室性早搏、房室结性、室性心动过 速、房室传导阻滞等 胞内Ca 2+后除极触发活动 胞内K+最大舒张电位 自律性、传导 心律失常,强心苷 抑制Na+-K+-ATP酶,中毒救治：1.停药 2.血K+应补K+（口服或静滴）3.心动过缓、传导阻滞（阿托品）4.苯妥英钠（阻止强心苷与受体结合）5.地高辛抗体Fab片段（中和地高辛）,五、药物相互作用 1、奎尼

10、丁提高地高辛血浓度（组织置换）2、胺碘酮、钙结抗药、普罗帕酮 提高地高辛血浓度 3、苯妥英钠 地高辛浓度,第四节 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药一、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI)卡托普利（captopril）依那普利（enalapril）西拉普利（cilazapril）贝拉普利（benazapril）雷米普利（ramipril）,血管紧张素原 肾素 Ang 缓激肽 PGI2、NO ACE Ang 失活肽 舒血管 抗生长增殖 收缩血管 促NE释放 促醛固酮分泌 促ET-1分泌 促细胞增殖,ACE抑制剂,1、治疗CHF的作用机制 ACE抑制药 抑制循环与局部组织ACE Ang 缓激肽扩张血

11、管，降低前后负荷，CO扩张冠脉，增加冠脉供血，保护心肌，增加运动耐量 肾血管阻力，肾血流量，肾小球滤过，尿量减少醛固酮释放，减轻水钠潴留减少NA释放和ET-1分泌，保护心脏抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆转重构肥厚,逆转重构肥厚的机制Ang增加心肌细胞内DNA、RNA含量，增加蛋白合成Ang Ang受体 激活多条信号转导途径Ang与AT1 结合 激活PLC 三磷酸肌醇、二酰甘油 细胞内Ca 2+激活C-fosxc-myc 促细胞生长激活酪氨酸蛋白激酶通路 激活核内转录因子 促细胞生长激活丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）核蛋白 磷酸化 促细胞生长,2、临床应用广泛用于治疗CHF 改善血流动力

12、学，改善左心室功能 提高运动耐力，逆转心肌重构肥厚 改善生活质量，降低死亡率 为治疗CHF的基础药物，与利尿药、地高辛合用,二、血管紧张素受体（AT1）拮抗氯沙坦（losartan）缬沙坦（valsavtan）厄贝沙坦（irbesartan）,治疗CHF作用同ACE抑制药完全阻断Ang的作用（ACE和糜酶途径）对缓激肽无影响（避免干咳、血管神经性水肿）,第四节 利尿药,中效能：噻嗪类（氢氯噻嗪、氯酞酮、吲达帕胺等）高效能：呋塞米、托拉塞米等低效能：螺内酯、阿米洛利,一、药理作用 水钠排泄 血容量 前负荷利尿药 钠排泄 胞内Ca2+外围阻力 后负荷 改善心功能，CO，缓解淤血症状,二、临床应用

13、轻度CHF单用噻嗪类 中度CHF袢利尿药或噻嗪类和 留钾利尿药合用 重度CHF、慢性CHF的急性发作、急性肺水肿呋塞米,第六节 受体阻断药美托洛尔（metoprolol）比素洛尔（bisoprolol）卡维洛尔（carvedilol）CHF 交感神经活性增高 心肌耗氧量，损伤心肌 RAAS活性 受体下调（肌浆网摄入Ca 2+，加剧 CHF舒张功能障碍）,一、药理作用及机制 1、阻断受体，阻断儿茶酚胺的心脏毒性 2、上调受体恢复对儿茶酚胺的敏感性，促进 心肌舒缩功能的协调性 3、抑RAAS和精氨酸加压素的作用，扩张血管，减轻 水钠潴留，降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量 4、减慢心率，延长左室充盈

14、时间，增加心肌血流灌注 5、抗心率失常作用，降低CHF猝死的发生率 6、卡维洛尔阻断受体，降低后负荷。,二、临床应用负性肌力作用可能使CHF恶化（1975年前禁用）用途：1.扩张型心肌病的CHF 2.伴有高血压、心律失常、冠心病、心梗等 3.常规治疗无效者,应用注意 1.小剂量（大剂量可加重心衰）2.疗效发挥需23月 3.合用其他抗CHF药（如利尿药、ACEI、强心苷等）4.严重心动过缓、左室功能减退、房 室传导阻滞、低血压及支气管哮喘 慎用或禁用。,第七节 其他药物,非苷类正性肌力药磷酸二酯酶抑制药米力农（milrinone）维司力农（vesnarinone）cAMP 正性肌力，扩血管 磷酸

15、二酯酶（PDE）（）5AMP 米力农、维司力农维司力农还可促进Na+内流,增加心肌收缩成分对Ca2+敏感性；抑K+通道延长APD Ca2量,临床应用,短期应用缓解症状长期应用米力农 病死率，维司力 农尚待研究结果,血管扩张药 硝酸酯类（释放NO）肼屈嗪，硝普钠（NO）哌唑嗪（阻断1 受体）药理作用改善CHF的血流动力学；扩张静脉 回心血量，降低前负荷，缓解肺淤血症状 扩张动脉 降低外阻，降低后负荷，CO,改善组织缺血,扩血管药治疗心衰依据,CHF交感神经张力RAAS小动脉、小静脉僵硬度毛细血管阻力（间质水肿）血容量，心排空不完全，左室舒张末期容积 前负荷,注意事项：1、降压时反射性兴奋交感神经和激活 RAAS；不单用。2、血压不宜过度降低，不超过10-15 mmHg。3、硝酸酯类耐药现象 4、不作为第一线药，辅助性措施。,治疗CHF药物,强心苷 利尿药 ACEI及AT1受体拮抗药 扩血管药 受体激动药,Thank You!,Thank You!,