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1、候选新药药代参数对新药研发的指导意义,药物代谢研究中心陈笑艳,1,生物系统如何处置药物分子,药效：药物对靶标作用的表现毒性：药物对非靶标作用的表现药代：机体对药物作用的表现吸收 Absorption（跨膜：皮肤、胃肠道、肝、肾、其他器官以及神经组织）分布 Distribution（转运体，结合，组织滞留）代谢 Metabolism（活化、解毒）消除 Elimination（重吸收、排泄）药物的化学性质（结构）能影响药动学参数在ADME的每一过程药物的结构可能被修饰,2,药物发现和开发过程的ADME,非临床ADME研究的目的,帮助确定候选化合物支持非临床安全性评价预测人体ADME为安全性和临床研
2、究选择（研发）剂型为临床研究合并用药提供排除标准,4,药物发现阶段的DMPK研究,生物分析方法,代谢稳定性代谢物鉴定大鼠PKCYP酶抑制,犬PK不同剂量大鼠PKCaco-2通透性血浆蛋白结合,7-天大鼠毒性不同剂量犬PK代谢种属差异CYP代谢酶确定时间依赖性抑制反应代谢产物,6,药物临床前开发阶段的DMPK研究,药动学：两个种属、三个单剂量灌胃组、一个静脉组、一个多剂量灌胃组组织分布和血浆蛋白结合（放射性同位素标记药物）不同种属体外代谢稳定性（肝微粒体、肝细胞）不同种属体外代谢差异（肝微粒体、肝细胞）体内代谢研究物质平衡（放射性同位素标记药物）代谢酶的诱导和抑制试验,发现阶段DMPK性质,药物
3、动力学在几种动物体内，具有低血浆清除率（30%LBF）优良的口服生物利用度（25%）口服系统暴露与剂量正比例相关，且能反映毒性变化代谢性质主要人重组CYP酶抑制：IC50 10 MCYP诱导：10 M利福平的诱导率40%通过多个代谢途径清除，降低代谢酶多态性和药物-药物相互作用的风险,8,药物从给药部位进入体内测定部位的转运过程 血管内给药：药物通过动脉或静脉直接进入血液循环系统 血管外给药：药物通过间接途径进入血液循环系统给药方式,给药方式,口服：肠、肝脏首过代谢动脉内注射：无首过代谢静脉注射：避免肝首过代谢；有肺首过代谢肌内注射：避免肝首过代谢；有肺首过代谢腹腔注射：以门静脉为主要吸收途径
4、，通过肝脏向全身组织分布皮下注射：药物发挥作用慢，可发挥长效作用皮内注射：一般作为皮肤诊断与过敏试验鞘内注射：克服血-脑脊液屏障，使药物向脑内分布,9,药动学曲线,药动学是定量评估药物（代谢物）浓度随时间变化的过程测定：程度（多少？）速率（多快？）,10,药动学参数,11,药动学参数,t1/2=0.693Vd/CL,12,表观分布容积（Vd）和清除率（CL）是最重要的药动学参数直接与生理过程相关,药动学参数 Vd和CL,表观分布容积Vd：体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数。反映了药物在体内分布的广泛程度。可以设想为体内的药物浓度按血浆浓度分布时，所需要体液的理论容积 Vd=A/C(L;
5、L/kg)=D/C0(Vd 大，易进入组织中）清除率Cl：单位时间从体内消除的含药血浆体积或单位时间内从体内消除的药物表观分布容积；Cl是表示从血液中清除药物的速率或效率。CL=D/AUC（L/h/kg或 ml/min/kg）=Ke*Vd CL=CLh+CLr+CL其他,13,药动学参数 AUC,血药浓度-时间曲线下面积AUC：度量药物进入人体循环的活性药物总量；梯形法计算,AUC0-=AUC0-t+Ct/ke,14,药动学参数 生物利用度F,生物利用度F：药物活性成分到达体内循环的程度和速度的量度绝度生物利用度：Fabsolute=ACU0-,po/ACU0-,iv Div/Dpo相对生物利
6、用度：Frelative=ACU0-,test/ACU0-,ref Dref/Dtest,15,药动学参数 生物利用度F,两个化合物具有相似的口服暴露量，但由于静脉清除率不同导致生物利用有较大差异评价化合物间的吸收情况，按照口服AUC排序,化合物A的绝对生物利用度F%=25 Mh/75 Mh 100%=33%化合物B的绝对生物利用度F%=25 Mh/30 Mh 100%=83%,16,消除速率常数 ke=CL/V消除半衰期 t1/2=0.693V/CL=0.693/ke,药动学参数 ke和t1/2,ke=-斜率*2.303,17,半衰期和药效,18,19,半衰期,t1/2=2.87 ht1/2
7、=22.9 hMRT=7.28 h,半衰期和多次给药,一级动力学特征5个半衰期达稳态给药剂量和间隔决定稳态的程度,20,半衰期和多次给药,达到稳态时间只与半衰期有关给药剂量和间隔决定稳态的程度,21,药动学参数 Cmax和tmax,Cmax,tmax,实测值采样时间要合理,22,药动学参数,23,理想的药动学曲线,使用方便药效强毒性小无药物相互作用,24,分布研究,血浆蛋白结合 全血/血浆分配比 血浆/组织分配比,回答：药物是否能分布到作用靶点？不同种属游离药物浓度？由于分布到某个组织而引起的安全性问题？,分布容积 V=A/Cp,25,分布容积,26,分布研究,Vd取决于化合物性质：血浆蛋白结
8、合高且紧密的化合物倾向于被限制在血流中，进入组织的量有限，Vd接近于血液体积（人大约是0.07 L/kg）亲水性化合物倾向于被限制在血流中，进入组织的量有限，Vd接近于血液体积（人大约是0.07 L/kg）中等亲脂性且血浆蛋白和组织成分中度结合的化合物倾向于均匀分布于血液和组织中，Vd与体液体积接近（人大约是0.7 L/kg）高度亲脂性化合物倾向于与组织成分结合，血浆中浓度低，Vd大于体液体积,27,分布研究,28,Davies B,Morris T.Physiological parameters in laboratory animals and humans.Pharm Res.1993
9、;10:1093-5.,0.6-0.8 L/kg,29,分布：游离药物（fu）,0 0.8，低结合药物游离药物可以透过毛细血管壁到达组织，且只有游离药物分子可被肝代谢和肾清除血浆蛋白或结合药物的蛋白由于分子太大，不能透过毛细血管壁血浆蛋白结合限制药物的分布血浆蛋白结合迅速，平均平衡时间20 ms，通常可逆,30,分布,药物的分布可以用药动学参数分布容积V衡量；反映药物透膜能力药物的体内分布程度可以通过测定药物与血浆蛋白、药物与组织蛋白的结合来测定血浆蛋白结合限制了药物体内分布组织蛋白结合可以增加药物的体内分布,31,分布,血浆蛋白结合高且结合紧密（解离缓慢），血浆蛋白结合可能影响将药物保留在血
10、浆室减少代谢和清除，延长t1/2限制药物分布到靶组织（减少Vd）限制脑通透需要较高的起始剂量和较低的维持剂量,32,分布,Vd=V血浆+V组织（f游离,血浆/f游离,组织）血浆蛋白结合高，f游离,血浆低，则导致Vd低血浆蛋白结合低，f游离,血浆高，则导致Vd高组织中非特异性结合高，f游离,组织低，则导致Vd高组织中非特异性结合低，f游离,组织高，则导致Vd低,血浆蛋白结合高，且Vd高 组织中非特异性结合高血浆蛋白结合根据血浆结合程度、血浆蛋白药物的解离速度和非特异性组织结合程度而改变,33,分布,血浆蛋白结合高，CL低，Vd小 血浆浓度高,34,分布,35,36,分布,大鼠静脉注射0.5 mg
11、/kg双膦酸盐类抗骨质疏松药主要药动学参数,代谢,37,消除,特殊人群是否需要剂量调整？与具有相同消除途径的药物联合使用，是否存在DDI？这些器官是否有毒性？,目的药物是如何从机体内排出（代谢、排泄）？确定清除的主要器官,消除是不可逆地丢失清除率可以定量地描述消除过程,38,清除率,清除率Cl：单位时间从体内消除的含药血浆体积或单位时间内从体内消除的药物表观分布容积；反映化合物从体循环中被提取和消除的快慢程度。,39,清除率,通常以肝全血流量作为参考评价清除率高清除药物：Cl 70%肝全血流量中等清除药物：30%Cl 70%肝全血流量低清除药物：Cl 30%肝全血流量,Clp/Clb=Cb/C
12、p,40,药物清除的主要器官,肝脏酶代谢（P450酶，UGT酶，ST酶等）药物和代谢物的肝-胆排泄,胃肠道代谢转运体外排,肾脏被动和主动分泌代谢,其他器官肺血,41,药物清除的主要器官,Cl=Q E,42,肾清除,Clr=尿中的排泄量/AUCClr=fu GFR reabsorption+secretion,原形药物的代谢肾脏中存在几种代谢酶，如P450酶和UGT酶尿道是一些致癌物质活化的重要器官,原形药物的排泄包括三个清除过程：滤过fu GFR（仅游离药物能被滤过）；重吸收（从肾小管到全血）；主动分泌（从全血到肾小管）转运体可能参与药物的重吸收和主动分泌过程Clr与GFR比较，判断是否存在重
13、吸收或主动分泌,43,重吸收和主动分泌,人口服药物A（fu=0.05；Clr=150 ml/min）滤过清除=fu GFR=0.05*125 ml/min=6.25 ml/minClr fu GFR，判断药物A存在肾小管的主动分泌过程,人口服药物B（fu=0.10；Clr=5 ml/min）滤过清除=fu GFR=0.10*125 ml/min=12.5 ml/minClr fu GFR，判断药物B存在肾小管的重吸收过程,44,Clr=fu GFR reabsorption+secretion,影响肾清除的因素,滤过血浆蛋白结合心输出量的改变,Clr=fu GFR reabsorption+s
14、ecretion,重吸收Fick定律（膜扩散）和尿pH rate of reabsorption=DSKo/w（Curine）/h尿流量,主动分泌载体分子的饱和,影响肾功能的因素,45,肝清除：well-stirred model,假定组织静脉血中药物浓度与肝组织中药物浓度瞬间达到动态平衡,46,影响肝清除的因素,肝全血流量（Q）代谢能力（CLint）CLint与代谢酶的活性直接相关血浆蛋白结合（fu),肝萃取比,47,低萃取药物,E 0.3与全血流量相比，代谢速度慢（CLint Q）可能有高的口服生物利用度代谢是清除的限制因素药物的清除率受代谢酶活性（酶诱导或抑制）和血浆蛋白结合影响,48,
15、高萃取药物,E 0.7与全血流量相比，代谢速度快（CLint Q）口服生物利用度低全血流量是清除的限制因素影响肝血流量的因素（如其他药物、心脏疾病、肝硬化等）都会影响药物的清除率,49,肝清除,清除率大于肝全血流量的因素肝外消除分配到红细胞中血浆不稳定代谢,50,胆汁清除,分泌到胆汁通常是一个主动过程（胆汁中的浓度通常高于血中浓度）存在许多结构特异的转运体（中性化合物、阴离子、阳离子和季铵化合物）,51,清除率的加和,52,药动学参数,53,54,55,药动学问题：线性动力学,Smith BP,Vandenhende FR,DeSante KA,Confidence interval crit
16、eria for assessment of dose proportionality.Pharm Res.2000 Oct;17(10):1278-83,9倍剂量范围时的范围为0.8981.102,56,肠吸收饱和 低于剂量增加 T1/2，CL不变酶代谢饱和 高于剂量增加 T1/2 CL肾小管重吸收饱和 低于剂量增加比例 T1/2 CL,Marzo A.Clinical pharmacokinetic registration file for NDA and ANDA procedures.Pharmacol Res.1997;36(6):425-50.,药动学问题：线性动力学,57,药动
17、学问题：种属差异,吸收（胃肠道、代谢酶）分布（血浆蛋白结合）代谢（代谢酶）转运体,58,药动学问题：种属差异,Biopharmaceutics&Drug Disposition,16,351-380(1995),59,J Pharm Sci,1986,75:271,药动学问题：种属差异,60,药动学问题：种属差异,CYP450代谢酶种属差异,*gender difference；*strain specific,Species and strain differences in drug metabolism in liver and intestine(2006)Martignoni,Mar
18、cella,61,Drug Metabolism letters,2009,3:70-77,药动学问题：种属差异,酯酶种属差异,血浆稳定性：大鼠犬人,Drug Metabolism Letters,2009,3,70-77,丁酰胆碱酯酶,(羧酸)酯酶,对氧磷酶,62,BChE,bambuterol,Methylprednisolone acetate,aspirin,CE,Irinotecan,Capecitabine,Oseltamivir,PON,Prulifloxacin,Lovastatin,Simvastatin,酯酶代谢,63,药动学问题：性别差异,大鼠和小鼠体内代谢存在显著的性别
19、差异，激素调控引起CYP450酶：雌性大鼠肝脏CYP450酶含量比雄性大鼠低10-30%；雌性大鼠的血药浓度较高且t1/2较长，两性别差异可达2-20倍；与雌性相比，雄性大鼠肝微粒体CYP450酶易被诱导FMO，雄性大鼠含量是雌性大鼠的5倍环氧化物水合酶：雄性大鼠高于雌性酯酶：雌性大鼠血浆和肝中活性分别是雄性大鼠的3和5倍芳香基硫酸转移酶：雄性大鼠是雌性大鼠的2-3倍GSH转移酶：雄性大鼠高于雌性葡萄糖醛酸转移酶：雄性大鼠高于雌性小鼠药物代谢性别差异通常为雌性代谢速率比雄性快人体内代谢性别差异报道很少，大多表现为男性代谢速率比女性快,64,代谢稳定性,代谢是大多数化合物从体内清除的主要途径 C
20、Ltotal=CLliver+CLkidney+CLother(CLliver=CLmetabolic+CLbiliary)代谢稳定性实验采用肝微粒体或肝细胞进行测定化合物在肝微粒体或肝细胞中的CLint，预测体内CL,66,t1/2 CLint,代谢稳定性试验,67,代谢稳定性,代谢种属差异,进行多个种属体外代谢图比较目的鉴定主要代谢产物帮助选择进行临床前毒性评价的种属（能生成人体内的关 键性代谢产物）肝微粒体或肝细胞,70,代谢种属差异,人肝微粒体,猴肝微粒体,犬肝微粒体,小鼠肝微粒体,CYP表型确定,定义主要CYP450酶在化合物代谢途径中的作用理想的药物候选物应由多个CYP酶代谢清除（
21、2），且主要的代谢酶不是具有多态性的CYP2D6或CYP2C19,CYP酶表型确定,肝微粒体,M1,M8-1,CYP酶抑制实验,酶抑制降低药物清除增加药物暴露（AUC和Cmax）竞争性抑制剂快速出现DDI时间依赖性抑制剂缓慢出现DDI,酶诱导增加药物清除降低药物暴露（AUC和Cmax）降低药效DDI出现延迟,CYP酶抑制实验,早期阶段：CYP3A4,2D6，2C9进一步研究阶段：CYP3A4,2D6，2C9，1A2，2C19,候选新药理想的DMPK性质,药动学在临床前各动物种属，低清除(30%LBF)口服生物利用度 25%系统暴露与剂量线性相关给药途径有利于进行长期毒性试验代谢CYP 抑制，典
22、型 IC50 10 MCYP 诱导:肝细胞的 CYP诱导 40%候选化合物由具有多个同工酶代谢途径，单一酶的贡献不超过50%。,75,新药发现阶段的ADME研究,系列化合物体内实验 小鼠、大鼠、犬口服给药和静脉给药 集合给药（N-in-one）药动学化合物体外实验 代谢稳定性与种属比较 代谢物鉴定；代谢不稳定位点 代谢相互作用（抑制、诱导）血浆蛋白结合,各公司自行决定如何开展国内多数公司不重视筛选化合物少以动物体内试验为主,76,77,集合给药（N-in-one）药动学,4-10种化合物混合给药提高通量化合物间的相互作用：降低给药剂量；阳性化合物药动学排序,新药开发阶段的非临床ADME研究,与药效及安全性评价的配合体外代谢种属差异作为安全性评价动物选择依据建立PK-PD模型，剂量调整药效学和安全性剂量作为药动学试验剂量选择依据共同参加药品审评会，回答有关问题,78,参考书,79,80,谢谢！,
