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1、第六章 半固体制剂,吕慧侠,药剂教研室,软膏剂的概念和质量要求软膏剂的常用基质、制备方法、质量评价与包装储存眼膏剂的概念、特点、质量要求 和制备方法凝胶剂的概念、常用基质、制备方 法、质量检查与包装储存栓剂、气雾剂的概念、制备方法、质量检查与包装储存,LEARNING OBJECTIVES,ASSIGNED READINGS,1、药物剂型和给药体系，Ansel,Allen,Popovich 著，江志强主译，中国医药科技出版社，2003，5。2、流程药剂学，龙晓英主编，中国医药科技出版社，2003，12。3、药物制剂工程技术与设备 张洪斌主编，化学工业出 版社，2003，8。,1、药物剂型和给药
2、体系，Ansel,Allen,Popovich 著，江志强主译，中国医药科技出版社，2003，5。2、流程药剂学，龙晓英主编，中国医药科技出版社，2003，12。3、药物制剂工程技术与设备，张洪斌主编，化学工业出版社，2003，8。,LEARNING OBJECTIVES,第一节 软膏剂,一：概述定义：药物与适宜的基质混合均匀而成的具有适当稠度的半固体外用制剂。用途：局部外用protectants,antiseptics,emollients,antipruritics,astringents 全身作用lipsome，transfersome，microemulsion,第一节 软膏剂,美容护
3、肤雪花膏消毒牛奶 15ml硅油 0.8g白油 10g白凡士林 12g羊毛脂 15g硬脂酸 3g三乙醇胺 0.2g柠檬油 0.5ml防腐剂 适量蒸馏水 适量共制 100g,用途：牛奶含有脂肪、糖类、蛋白质以及多种维生素，可延缓皮肤衰老和皱纹的产生，保持皮肤的弹性,制备：1）油相融化2）水相溶解、加热3）两相混合,第一节 软膏剂,分类：溶液型、混悬型、乳剂型药物性质与处方设计：药物性质适宜的基质适宜的附加剂用途,中国药典05版规定-软膏剂（溶液型、混悬型）、乳膏剂、糊剂（固含量25以上）,第一节 软膏剂,二、各种半固体制剂中所用基质分类：油脂性基质、水溶性基质、乳剂型基质美国药典分类：oleagi
4、nous bases absorption bases emulsion bases（water in oil/oil in water）water soluble bases,1、油脂性基质：疏水、润滑、无刺激性，不易涂布、不易洗涤、油脂类稳定性差（烃类较好），药物释放性能差，主要用于遇水不稳定药物软膏剂的制备分类：烃类、油脂类、类脂类 1）烃类：石油中得到，其中大部分属于饱和烃（凡士林、石蜡、硅酮）,第一节 软膏剂,第一节 软膏剂,凡士林：黄白两种，可局部覆盖和保护的作用。性质稳定，特别适用于遇水不稳定的药物，如抗生素类。可单独用作基质。不适宜急性而且有多量渗出液的患处。可加入适量的羊毛脂
5、、胆固醇或鲸蜡醇等可制成WO型乳 剂基质，增加其吸水性能。,第一节 软膏剂,固体石蜡及液状石蜡：为各种固体饱和烃或液体烃的混合物，用于调节软膏的稠度。硅酮：常与其它油脂性基质合用制成防护性软膏，用于防止水性物质如酸、碱液等对皮肤的刺激或腐蚀。本品对眼睛有刺激性，不宜做眼膏基质。,第一节 软膏剂,2）油脂类 花生油、麻油、棉籽油来源于动植物的高级脂肪酸甘油酯及其混合物。3）类脂类 羊毛脂、蜂蜡、鲸蜡高级脂肪酸与高级脂肪醇化合而成的酯及其混合物，有类似脂肪的物理性质，但化学性质较脂肪稳定，表面活性吸水性能，多与油脂类基质合用。,第一节 软膏剂,羊毛脂：吸水性强，性质接近皮脂。但过于粘稠，常与凡士林
6、合用，并可改善凡士林的吸水性与穿透性。蜂蜡与鲸蜡：弱的WO型乳化剂，在OW型乳剂基质中起增加稳定性与调节稠度的作用。,USP：吸收性基质,第一节 软膏剂,2、水溶性基质：水溶性高分子物质优点：药物释放快，无油腻性，易涂展，无刺激性。用法：多用于湿润、糜烂创面，有利于分泌物的排除；也常用作腔道粘膜或防油保护性软膏的基质。缺点：润滑性较差。本类基质中须加保湿剂及防腐剂,第一节 软膏剂,1）聚乙二醇（PEG）类 做软膏基质时常将高分子量与低分子量配合使用，此类基质易溶于水，能与渗出液混合并易洗除，化学性质稳定也不易酸败。由于其较强的吸水性，用于皮肤常有刺激感，久用可引起皮肤脱水产生干燥感，并能减低酚
7、类防腐剂的活性。,第一节 软膏剂,2）纤维素衍生物类 常用甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）等。CMC-Na是阴离子型化合物，遇酸、多价金属离子及阳离子型药物均可形成沉淀，应予以避免。3）卡波姆：羧基离子可与碱性物质中和，形成凝胶。可用于制备:增稠剂、助悬剂、凝胶基质、生物粘附材 料、控缓 释制剂的骨架材料等,第一节 软膏剂,3、乳剂型基质基质的组成：油相、水相、乳化剂基质分类：W/O型（“冷霜”）、O/W型（“雪花膏”）。特点：药物的释放和透皮吸收较快。用法：适用于亚急性、慢性、无渗出液的皮肤损伤和皮肤瘙痒症，忌用于糜烂、溃疡、水庖及脓庖症。,第一节 软膏剂,1）、肥皂类一价
8、皂和多价皂通过皂化反应，生成肥皂，一价皂（硬脂酸胺、硬脂酸钠、硬脂酸钾）O/W型乳化剂，多价皂（硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝）W/O型乳化剂不宜与酸性或强碱性药物配伍。阴离子型表面活性剂，忌与阳离子型表面活性剂及阳离子药物等配伍，如醋酸洗必泰、硫酸庆大霉素等,第一节 软膏剂,2）高级脂肪醇与脂肪醇硫酸酯类高级脂肪醇 常用的有十六醇（鲸蜡醇）及十八醇（硬脂醇），为弱的W/O型乳化脂肪醇硫酸酯类 月桂醇硫酸钠，系阴离子型表面活性剂，为优良的O/W型乳化剂。,第一节 软膏剂,3）多元醇酯类硬脂酸甘油酯 本品为单、双硬脂酸酯的混合物，较弱的W/O型基质的乳化剂脂肪酸山梨坦与聚山梨酯类 商品名称为司盘与
9、吐温类,软膏剂的制备,软膏剂的制备,Ointment Mill,Electric Mortar and Pestle,第一节 软膏剂,质量要求：基质：应均匀、细腻，易涂布，无刺激性；稳定性（无酸败、异臭、变色、变硬，乳膏剂不得有油水分离及胀气现象）粒度：混悬型软膏及糊剂的粒度应符合规定，不得检出大于180m的粒子微生物限度：应符合规定，用于烧伤或严重损伤的软膏剂与乳膏剂，应符合无菌规定装量：装量和含量测定应符合规定,第二节 眼膏剂,眼膏剂（Eye ointments）系指药物与适宜基质制成的专供眼用的灭菌软膏剂。特点：与滴眼剂相比，具有疗效持久、能减轻眼睑对眼球的摩擦等。也可用于对水不稳定的药
10、物。要求：均匀、细腻、无刺激性，稠度适当；药物粒径 不得75m 通过180200 目筛；成品不得检出金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌。,第三节 凝胶剂,凝胶剂系指药物与适宜的辅料制成的混悬均匀的稠厚液体或半固体制剂。分类：,举例,1、Oleaginous Base(White Ointment)White Wax 5Petrolatum 95Procedure for Preparation:Melt the white wax on a hot plate.No need to heat beyond 70-75C When the wax has completely melted,add the
11、 petrolatum and allow the entire mixture to remain on the hot plate until liquefied.Following liquefication,remove from heat and allow the mixture to congeal.Stir the mixture until it begins to congeal.,举例,2、O/W Emulsion Base Sodium Lauryl Sulfate 1.0%Propylene Glycol 12.0%Stearyl Alcohol 25.0%White
12、 Petrolatum 25.0%Purified Water 37.0%Procedure for Preparation:Melt the stearyl alcohol and white petrolatum on a hot plate.Heat this mixture to 70C.Dissolve remaining ingredients in water and heat the solution to 70 C.Add the oleaginous phase slowly to the aqueous phase,stirring constantly.Remove f
13、rom heat and stir the mixture until it congeals.,举例,3、Water Soluble Base Polyethylene Glycol 400 60Polyethylene Glycol 3350 40Procedure for Preparation:Melt the PEG 400 and Carbowax 3350 on a hot plate.Warm the mixture to about 65C.Remove from the hot plate and stir until congealed.,举例,鱼肝油软膏处方：鱼肝油 2
14、00g羊毛脂 50g凡士林 加至1000g制备：取羊毛脂、凡士林水浴上加热熔化，冷凝前加入，鱼肝油，搅匀即得。用途：局部涂搽，2次/日。适用于鱼鳞病、慢性溃疡等。,举例,美容护肤雪花膏消毒牛奶 15ml硅油 0.8g白油 10g白凡士林 12g羊毛脂 15g硬脂酸 3g三乙醇胺 0.2g柠檬油 0.5ml防腐剂 适量蒸馏水 适量共制 100g,用途：牛奶含有脂肪、糖类、蛋白质以及多种维生素，可延缓皮肤衰老和皱纹的产生，保持皮肤的弹性,制备：1）油相融化2）水相溶解、加热3）两相混合,举例,绿药膏盐酸林可霉素 5.0g 盐酸利多卡因 4.0g 依沙吖啶(利凡诺)0.2g 苹果绿 适量 卡波姆基质
15、 加至1000g 制备：卡波姆基质的制备：卡波姆（1.2）在水中溶胀，再用碱中和后备用 加入上述药物搅拌溶解既得。,第四节 栓剂,Suppositories Outline,Introduction to suppositories Physiology Rectum,Vagina&Urethra Applications Advantages/disadvantages of suppositories Suppository bases Base classification Cocoa-butter(Theobroma oil)Hydrophilic suppository bases
16、Compounding,1、Introduction to suppositories,（1）定义：药物与适宜基质制成，专供纳入肛门、阴道等腔道的一种固体剂型。（2）应用：Rectum Vagina UrethraUsually vehicles melt or soften at body tempMuch more popular in Europe Especially France,Introduction to suppositories,（3）分类按使用腔道部位的不同可分为肛门栓、阴道栓、尿道栓、鼻用柱、耳道栓、口腔栓等按栓剂构造的不同可分为普通型栓剂和新型栓剂新型栓剂有双层柱、中
17、空柱、泡腾栓、海绵栓、渗透泵栓、不溶性栓、凝胶栓等。,1、Introduction to suppositories,（4）生理基础（Physiology）直肠生理RectumRectal Fluids-no buffering capacity1.2-3 mL pH 6.8Mild environment/drug can change pHFunction：absorb H2O and electrolytesLow S area-poor absorption compare SIRectum usually empty of feces,1、Introduction to suppos
18、itories,直肠血液吸收Rectal Blood CirculationMain blood supply superior rectal arteryBlood return 3 blood veins,Superior hemorrhoidal vein 上静脉 Middle hemorrhoidal vein 中下静脉 Inferior hemorrhoidal vein 肝管静脉,肛门栓剂的合适位置,有肝脏首过效应药物欲发挥全身作用使用时应塞人距肛门口约2cm处为宜,2、Applications,Concentrate drug at site of action Reduce s
19、ide effects,欲发挥全身作用塞入距肛门6cm处，,2、Applications,Advantages of suppositories1、特殊人群用药、自主给药2、局部治疗作用3、全身治疗作用Drug goes directly into systemic circulation No first pass metabolism by liver Drug avoids stomach and digestive enzymes4、吸收迅速,disadvantages of suppositories,Mucosal irritationPatient complianceErrat
20、ic and undesired absorption Placement too high-first pass metabolism Installation may trigger defecation reactionexpel productGI state affects absorption Diarrhea&disease states affect absorption6.High cost of manufacture Special formulation Special packaging,3、Suppository bases,理想基质Ideal base Melts
21、,dissolves,or disperses at 37oC Nonirritating Physically stable-manufacture&storage Chemically stable&inertNo color changeCompatible with drugs High viscosity when meltedDoesnt leak from rectum or vagina,3、Suppository bases,基质分类：油脂性基质Oleaginous 可可豆脂Cocoa-butter可可豆脂替代物 Cocoa-butter substitutes水溶性 Wat
22、er soluble/Hydrophilic Bases)Polyethylene-glycol mixtures Glycerated gelatin亲水性基质Water dispersible(Wont cover)Polyethylene-glycol derivations Cocoa-butter substitutes with surfactants,可可豆脂,常温下为黄白色固体，可塑性好，无刺激性。熔点为3035，加热至25时开始软化，在体温下可迅速融化。化学组成为脂肪酸甘油酯，主要为硬脂酸酯、棕榈酸酯和油酸酯的混合物，还含有少量的不饱和酸酯。含10以下羊毛脂时其可塑性增加。有
23、些药物如挥发油、樟脑、薄荷油、酚以及水合氯醛等可使可可豆脂熔点显著降低甚至液化，可加入36的蜂蜡或20鲸蜡以提高其熔点。可可豆脂类似的天然油性基质还有香果脂和乌柏脂,半合成脂肪酸甘油酯,系由天然植物油经水解、分馏所得C12C18游离脂肪酸，部分氢化后再与甘油酯化而得的甘油三酯、二酯、一酯的混合物。1）椰油酯 系由椰油加硬脂酸再与甘油酯化而成。本品为白色块状物，具有油脂臭，不溶于水，熔点35.737.9，凝固点30.6 32.6。,2）山苍子油酯 亦称为混合脂肪酸酯，是由山苍子油水解、分离得月桂酸再加硬脂酸与甘油经酯化而得，为三酯、二酯、一酯的混合物，三种酯混合的比例不同，成品的熔点也不同，规格
24、有34型（3335）、36型（35 37）、38型（37 39）、40型（3941）等，其中36型、38型最常用。本品为黄色或乳白色块状物，具有油脂臭，几乎不溶于水或乙醇。3）棕榈酸酯 系由棕榈酸油加硬脂酸与甘油酯化而成，酸价和碘价低，为较好的半合成脂肪酸酯。,合成脂肪酸酯,硬脂酸丙二醇酯 系由硬脂酸与1，2一丙二醇酯化而成，是丙二醇单酯与双酯的混合物，为乳白色或微黄色蜡状固体，熔点36 38。,水溶性基质,1甘油明胶 系用明胶、甘油、水三者按一定比例在水浴上加热溶合，蒸去大部分水，放冷后凝固而成。甘油明胶多用作阴道栓剂基质，在局部起作用。其优点是有弹性、不易折断，且在体温下不熔化，但塞入腔道
25、后能软化并缓慢地溶于分泌液中，使药效缓和而持久。通常以水:明胶:甘油=10:20:70为宜。,聚乙二醇类（PEG）,分子量为200、400及600者为无色透明液体；1000者为软蜡状，熔点为3840；4000以上者为固体，4000者熔点为4048，6000者为49。直肠粘膜有刺激作用，为避免其刺激性，可加入约20的水，或在塞入腔道前先用水润湿，亦可在栓剂表面涂一层鲸蜡醇或硬脂醇薄膜。吸湿性较强，受潮容易变形。聚乙二醇基质不能与银盐、鞣酸、氨替比林、奎宁、水杨酸、乙酰水杨酸、苯佐卡因、氯碘喹啉、磺胺类配伍。水杨酸能使聚乙二醇软化，乙酰水杨酸能与聚乙二醇生成复合物，巴比妥钠等许多药物可从聚乙二醇中
26、析出结晶。,非离子型表面活性剂类,1）吐温一61 系聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯，为淡琥珀色可塑性固体，熔点为3539，有润滑性。2）聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类 系聚乙二醇的单硬脂酸酯和双硬脂酸酯的混合物，商品代号“S40”。本品呈白色至微黄色蜡状固体，熔点为3945，可溶于水、乙醇、丙醇等，不溶于液体石蜡。可以用于肛门栓、阴道栓的基质。,其它附加剂,硬化剂增稠剂乳化剂抗氧剂防腐剂吸收促进剂,3、compounding,栓剂的处方设计设计栓剂处方要考虑以下几点：用药目的，即栓剂是起局部治疗还是全身作用；用药部位；选用适宜基质及附加剂等控制药物的释放及吸收；确定制备工艺及质量控制标淮。,Pre
27、paration of Suppositories,手搓成型Hand rolling and shaping溶化法Fusion Molding from a melt冷压法Compression molding Not commonly done,最为常见,Fusion Advantages Elegant appearance Dont need good hands Disadvantages Heat Equipment:need molds,etc.Special Calculations,制备工艺,冷却,基质熔融,药物,混匀,注模,整理,启模,润滑剂：水溶性润滑剂（软皂液）油溶性润滑
28、剂（液体石蜡、植物油）,置换价,概念：药物的重量与同体积基质的重量的比值 意义：处方设计时求算制备栓剂所需基质的理论用量 用测定的置换价可以方便地计算出制备这种含药栓需要基质的重量X：X（GwDV）n式中n表示拟制备的栓剂枚数。,注意点,栓剂的包装与贮存1栓剂的包装 原则上要求每个栓剂都要包裹，不得外露；栓剂之间要有间隔，不得互相接触。2.栓剂的贮存 一般的栓剂应贮存于30以下，油脂性基质的栓剂应格外注意避热，最好在冰箱中（2-2）保存。甘油明胶类水溶性基质的栓剂，应密闭、低温贮存。,第五节 气雾剂,气雾剂(aerosol)系指将药物与适宜的抛射剂装于具有特制阀门系统的耐压密闭容器中制成的制剂
29、。使用时借抛射剂的压力将内容物定量或非定量地喷出，药物喷出多为雾状气胶剂，其雾滴一般小于50m。气雾剂可在呼吸道、皮肤或其他腔道起局部和全身作用。,特 点,(1)具有速效和定位作用；(2)药物密闭于容器中，能保持药物清洁无菌状态，并能增加药物的稳定性；(3)使用方便，药物可避免胃肠道的破坏和肝脏的首过效应；(4)可以用定量阀门准确控制剂量。,缺 点,（1）生产成本高；（2）由于其有制冷效应，多次使用于受伤皮肤上可引起不适与刺激；（3）氟氯烷烃抛射剂在一定浓度对心脏又致敏性，造成心律失常。,分 类,按分散系统分类分为：溶液型、混悬型和乳剂型按气雾剂组成分类（按容器中存在的相数）分为：（1）两相气
30、雾剂（气相和液相）；（2）三相气雾剂（气相、液相、固相或液相）按医疗用途分类分为：（1）呼吸道吸入用气雾剂；（2）皮肤和粘膜用气雾剂；（3）空间消毒用气雾剂,组 成,气雾剂,药物与附加剂,抛射剂,耐压容器,阀门系统,1、抛射剂,抛射剂(propellents)是喷射药物的动力，有时兼有药物的溶剂作用。抛射剂的要求：在常温下的蒸气压应大于大气压；应无毒、无致敏反应和刺激性；惰性，不与药物等发生反应；不易燃烧、不易爆炸；无色、无臭、无味；价廉易得。,抛射剂可分为氟氯烷烃类、碳氢化合物及压缩气体三类。(1)氟氯烷烃类 亦称氟里昂(freon)，是常用抛射剂，其特点是沸点低，在常温下的蒸气压略高于大气
31、压，易控制；性质稳定，不易燃烧；液化后密度大，无味，基本无臭，毒性小；不溶于水，可作为脂溶性药物的溶剂。,分类,(2)碳氢化合物 主要品种有丙烷、正丁烷和异丁烷，国内不常用。(3)压缩气体类 主要品种有二氧化碳、氮气和一氧化氮等，在气雾剂中基本不用，常用于喷雾剂。,2、药物与附加剂 根据药物的理化性质和临床治疗要求决定配制适宜类型的气雾剂，从而决定某些潜溶剂或附加剂的使用。3、耐压容器（玻璃或金属容器）气雾剂容器必须不与药物和抛射剂起作用、耐压、轻便、价廉等。4、阀门系统 阀门系统要求坚固、耐用、结构稳定；阀门材料对内容物为惰性，其加工应精密。,储药罐,定量阀,Actuator,Mouthpi
32、ece,气雾剂的制备工艺,容器、阀门系统的处理与装配药物配制和分装充填抛射剂（压灌法和冷灌法）质量检查,1.安全、漏气检查；2.装量与异物检查；3.喷射速度和喷出重量检查；4.喷射总揿次与喷射主药含量检查；5.喷雾的药物粒度和雾滴大小的测定；6.有效部位药物沉积量检查；7.微生物限度；8.无菌检查。,气雾剂的质量评定,肺部给药装置的发展,英文名称 中文名称 适应性MDIs（Meter Dose Inhaler）压力定量装置 液体制剂DPIs（Dry Powder Inhaler）干粉吸入装置 固体微粒UIs（Ultrasonic Inhaler）超声动力装置 固体/液体LBIs（Liquid-
33、based Inhaler）液态吸入装置 液体制剂,Sofotec Novolizer MDPI,可显示剩余剂量用颜色表示是否完成有效吸入换药方便，每次可用200剂量剂量精确给药浓度高给药效率高,Focus Inhalation TAIFUN MDPI,可显示剩余剂量体积小剂量可调节剂量精确给药效率高,Respirics Acu-Breathe MDPI and DPI,独特的 i-Point 技术有受潮保护体积小，使用方便舒适价格低可显示剂量剂量高，精确给药效率高,Elan S2 新一代的MDPI,到达肺的深部，分布均匀给药剂量范围广体积小，使用方便舒适高科技的制药技术剂量精确，换药方便给药效率高不受病人呼吸的干扰适用于各种药物：大小分子药物以及疫苗类药物,NE-U03V MicroAir,利用超声波震动原理,Thank You!,
