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1、癌痛规范化治疗,温州市二院 吴伟主任,概 况,全球每天至少有500万癌症患者在遭受着 疼痛折磨。癌痛比例：50有中度至重度的疼痛；30为难以忍受的重度疼痛 我国每年新发癌症患者180万人，癌症死亡近140万人。,疼 痛,定义 疼痛是与实际或潜在的组织损伤或类似损伤相关联的感觉和情绪体验。,最常见的肿瘤相关症状之一,五大生命体征,呼吸、脉搏、血压、体温,疼痛,2000年后疼痛成为第五大生命体征已经得到世界公认,癌痛的定义和治疗的重要性,癌痛定义癌症、癌症相关性病变及抗癌治疗所致的疼痛，通常为慢性疼痛根据原因分为与肿瘤侵犯相关的疼痛(78左右)与癌症治疗相关的疼痛(10左右)与肿瘤侵犯及癌症治疗无
2、关的疼痛(8左右),5,癌痛的定义和治疗的重要性,癌痛属于慢性疼痛，是一种疾病对慢性疼痛应及早治疗，以防止疼痛慢性化过程进展和形成疼痛记忆，造成不必要的伤害长期的疼痛刺激可引起中枢神经系统发生病理性重构，导致疼痛进展和愈加难以控制对于患者而言，慢性疼痛可以严重影响躯体和社会功能，使患者无法参加正常的生活和社交活动，QOL严重受损重度疼痛是急诊，NCCN指南要求：争取在24小时处理好,6,2002，10th IASP,无 痛,人与生俱来的基本状态,基本权利,基本要求我们每个人一生中都有过难以忍受的疼痛经历。无痛简单的说就是：,无痛休息,无痛活动,无痛睡眠,疼痛的临床评估,疼痛程度评估的意义:一.
3、了解患者的疼痛强度选择哪种止痛药 二.止痛治疗过程中判断药物剂量够不够 三.关心患者,了解睡眠情况及生活质量,疼痛评估的原则,疼痛强度的评估评估原则1.相信患者的主诉2.全面评估疼痛3.动态评估疼痛4.综合?评估(我个人体会/中国特色?),9,疼痛评估的原则,1.相信患者的主诉疼痛是一种主观感受病人自我评估为主,10,“患者说痛，就是痛;患者说有多痛，就有多痛”,评估疼痛程度的分级法(1),简易疼痛强度分级法(VRS),0级：无痛1级(轻度)：虽有疼痛但可忍受，能正常生活，睡眠不受干扰2级(中度)：疼痛明显，不能忍受，要求服用止痛剂，睡眠受到干扰3级(重度)：疼痛剧烈，不能忍受，需要止痛剂，睡
4、眠受到严重干扰，可伴有植物神经紊乱或被动体位,评估疼痛程度的分级法(2),数字分级法(NRS)用0-10的数字代表不同程度的疼痛，0为无痛，10为最剧烈疼痛，让患者自己圈出一个最能代表其疼痛程度的数字。,0为不痛，1-3为轻度痛，4-6为中度痛，7-10为重度痛,无痛 最剧烈 疼痛,癌痛是慢性疼痛,癌症患者常伴有不同程度的疼痛，表现为持续的、漫长的甚至伴随生命终结的慢性疼痛，严重影响睡眠，干扰患者生活质量，造成心理创伤急性疼痛是症状，对症处理，而慢性疼痛是一种疾病需要规范化治疗,疼痛规范化治疗（GPM）,按照WHO及其它权威协会推荐的公认的疼痛处理原则及方法，进行癌痛治疗。用口服吗啡治疗癌痛，
5、要像重视化疗、放疗、手术的规范治疗一样去执行。,WHO三阶梯镇痛五大原则,1.口服首选；2.按时而非按需（prn）给药；3.按阶梯给药；4.按个体给药剂量滴定方法；5.注意具体细节副作用防治。,一.口服给药,止痛药给药途径选择1：口服吗啡：常用的美施康定片相对长效.血药浓度平稳.方便.安全2.舌下含服：丁丙诺啡、叔丁啡,止痛药给药途径选择,3.直肠或阴道内给药：美施康定片与口服量效一样（1:1），可替代口服。4.肌肉注射：急性止痛，短期对症处理，不宜长期用药。各种途径口服首选,二.按时给药,即按照规定的间隔时间给药，如每隔12小时一次，无论给药当时病人是否发作疼痛。而不是按需给药，这样可保证疼
6、痛连续缓解。临床中很多患者疼痛时才服药，没有按时定时给药，造成疼痛控制不理想。,第一阶梯：非阿片类药物，多指NSAID药物，对轻度疼痛疗效肯定，并可以增强二三阶梯药物的疗效，有封顶效应第二阶梯：弱阿片药物第三阶梯：阿片类药物，以吗啡为代表，无封顶效应,3,三.按阶梯给药,三阶梯药物特点,第三阶梯用药强阿片制剂优点 种类多、可选剂型多、无天花板效应；无器官器质性损害。作用机制 阿片类药物与感觉神经元上的阿片受体结合，抑制兴奋性递质（可能为P物质）的释放，从而防止痛觉传入脑内。,四.个体化给药,对麻醉药品的敏感度个体间差异很大，所以阿片类药物并没有标准量。国家药典指出：“吗啡无极量”。可以根据疼痛
7、加剧不断增加剂量。国内最大用量美施康定1500mg/日（相当于5盒每天）,个体化给药四个步骤（TIME原则）,Tititrate 确定初始剂量：口服吗啡控释片30 60mg/dIncrease 增加每日剂量:50%100%(d1)33%50%(d2以后）Manage 处理突破性疼痛（即释吗啡：上次剂量的 2533）Elevate 提高单次剂量，而非增加用药次数（少数 q8h或q48h）,个体化给药:美施康定滴定方案,第1天：1030mg q12h；第2天：前次总量+前次总量50100 q12h第3天（及以后）：增加前次总量的3350，q12h依次滴定至疼痛消失或小于3分即逐日递增量为(mg)：
8、30 60 90 120 180 240 300 400 500,注意细节副作用防治,消化系统:恶心、呕吐,、便秘。消化系统不良反应除便秘为不可耐受，随用药时间和剂量具备累积效应,其余均可短期耐受。神经系统：镇静、嗜睡。发生率低，可耐受。呼吸系统：呼吸抑制发生率极低。,注意细节副作用防治,恶心、呕吐发生率较高，一般发生于用药早期，症状大多在3-5天缓解1（稳定患者情绪需要坚持）引起恶心呕吐其他原因较多，如化疗、放疗、或高钙血症、脑转移应先排除预防措施2:初用阿片类药物的第1周，如出现恶心呕吐，同时服用胃复安10-20mg预防可以减少发生率,1.癌症三阶梯止痛 指导原则 第二版 2002,注意细
9、节副作用防治,出现恶心呕吐：治疗：用胃复安10-20mgQ8h;或氟哌啶醇片(2mg/片)1mgBid(有效缓解恶心、呕吐);必要时用加用地塞米松或安定或司琼类止吐药 阿片药物的不良反应大致相同,如果积极处理都能缓解.,注意细节副作用防治,便秘预防：预防性用药应作为常规。饮水、纤维食物、活动、大便软化剂（麻仁软胶囊2片Bid）治疗：3天未解大便者：(刺激性泻药-番泻叶2-5g泡茶服)或车前番泻叶颗粒；可根据便秘程度联合使用(如番泻叶加麻仁软胶囊)；必要时灌肠。保持2-3天有大便,注意细节副作用防治,呼吸抑制处理：由于阿片类药物浓度过高，抑制中枢对二氧化碳的反应。但是由于疼痛是呼吸抑制的天然拮抗
10、剂，所以呼吸抑制极其罕见。常见为呼吸缓慢，小于8次/分钟才需要处理:纳洛酮0.4mg+NS10ml iv 0.5ml/2min.或纳洛酮0.8mg+NS250ml 静滴，呼吸稳定即减量或逐渐停纳洛酮。,阿片药物不良反应的理解,如上不良反应是所用阿片药物的共性（影子效应）便秘.恶心.呕吐等等均为功能性非器质性脏器损害重度疼痛治疗必需使用阿片药物（目前没用替代品），那么只有了解不良反应并能积极处理，才能有效控制疼痛，有利于放化疗继续进行,美施康定使用注意事项,口服1小时显效，特制控释，整片吞服，不可嚼碎。部分病人q8h。可直肠给药：美施康定(多粒可装入空胶囊 外涂点开塞露)贴肠壁置于肛门上3-5c
11、m，与口服剂量为1:1。,新型镇痛药-奥施康定特点,速效+长效：30分钟起效，持续12小时剂量滴定方便，2天内多数患者可以达到疼痛稳定控制血药浓度平稳，需要处理的爆发痛处理少,不良反应少从二阶梯开始用药，治疗中、重度疼痛无需换药有效控制神经病理性疼痛，解决顽固性神经痛治疗的难题,奥施康定:采用独特的“ACROCONTIN”控释技术,Data on file,Purdue Pharma L.P,Norwalk,CT,奥施康定,羟考酮Oxycodone,AcroContinTM,快速起效,持续起效,+,NCCN指南的建议,阿片类药物的处方维持治疗原则：对于持续性疼痛，最好按时给阿片药物当24小时即
12、释阿片类药物的止痛剂量比较稳定时，考虑将短效阿片类药物更换为缓释阿片类药物来控制慢性持续性疼痛。处方短效药物治疗爆发痛或急性加重的疼痛、与活动或体位相关的疼痛、或在给药间期末出现的疼痛尽量使用短效的缓释阿片类药物,奥施康定临床应用更方便,即释-46分钟起效控释-12小时持续强效双相控释制剂：集即释.控释的优势于一身，部分省略了NCCN指南维持治疗原则中的即释和控释转换的环节，止痛快捷方便，中途不用换药 自始自终 止痛更轻松,奥施康定 全球销量第一的镇痛药物,有效成分：盐酸羟考酮控释技术：独特的ACROCONTIN控释技术2009年：全球销售34亿美金,度冷丁为什么不推荐用于癌痛,癌痛是慢性疼痛
13、，度冷丁不适于慢性痛；止痛强度仅为吗啡的1/10;代谢产物去甲哌替啶的清除半衰期长;有潜在神经毒性和肾毒性;肌肉注射本身产生疼痛。易于成瘾。,使用吗啡治疗癌痛成瘾的担心,1.针剂血药浓度不平稳，有波峰波谷，长期使用容易成瘾，故不推荐使用2.缓释片剂血药浓度平稳，无波峰波谷，长期口服使用安全，WHO推荐口服首选，癌痛治疗金标准两者有本质的区别,规范使用吗啡治疗癌痛不易成瘾,成瘾：即心理依赖性，与身体依赖性有质的不同。成瘾以追求欣快感为目的，使用药物后，从心理上产生对药物的渴求，强迫性使用，在戒断症状（身体依赖性）得到控制后仍有显著的难以克制的服用及相关的心理、行为反应，不择手段的觅药行为，且可遗
14、留终身。目前尚无完全可靠的根治办法。,规范使用吗啡治疗癌痛不易成瘾,身体依赖性（耐受性）：是阿片类药物药理学性质决定的，和其他类药物一样属戒断症状生理反应表现连续使用阿片类药物后机体出现的适应性变化和耐受性，在中止使用或减少剂量后出现戒断症状处理：治疗原发病好转，吗啡缓释片逐渐减量至每日60mg就可停药了为正常药理学现象,规范使用吗啡治疗癌痛不易成瘾,1.循证医学的实证；2.患者的追求：大脑皮层的优势兴奋灶是对止痛的强烈要求而非享受性的“飘”；3.口服控缓释片剂可避免瞬间血液浓度高峰的形成；4.适时的剂量调整。,规范使用吗啡治疗癌痛不易成瘾,循证医学的证据：1.19922例使用阿片类药物治疗中
15、-重度疼痛的患者，只有4例产生精神依赖，占0.033%-Porter J,Jick H,19802.24000例使用阿片类药物治疗疼痛的患者，只有7例产生精神依赖，占0.029%.-Friedman DP,1990,癌痛 一个沉重的话题让癌症患者无疼痛 一个急迫的目标三阶梯止痛 一个行之有效的止痛措施阿片类控缓释制剂 一个可靠止痛的有力武器,NSAIDs的安全用药是一个永恒话题,NSAIDs的胃肠道安全性问题如何解决？如何平衡药物对血小板聚集的影响？NSAIDs的肝脏安全性问题？如何评价NSAIDs的肾脏安全性问题？如何避免使用NSAIDs引发的心血管危险事件？,NSAIDs的胃肠道安全性问题
16、,NSAIDs的胃肠道安全性问题,NSAIDs的胃肠道安全性问题,NSAIDs的COX理论,1971年Sir John Vane 提出：NSAIDs是通过抑制促使PG生成的COX的途径，发挥抗炎作用，同时引出不良反应。1982年，Sir John Vane因其对前列腺素生物活性的研究而获得诺贝尔医学奖。,NSAIDs的COX理论,“万络”事件再次引发安全用药的话题,2004年10月1日，Vioxx（罗非昔布）因心血管风险撤出全球市场2005年4月7日，美国食品药品监督管理局（FDA）要求所有NSAID的生产厂家在其说明书中加入黑框警示 2005年4月7日，Bextra（伐地考昔）撤下货架 20
17、07年12月13日，欧盟建议Lumiracoxib(罗美昔布)撤出欧洲市场Flosulide（弗洛舒利）因在三期临床试验总结时发现肝脏毒性未能获得上市,NSAIDs的心血管危险问题,COX-2抑制剂减少部分胃肠道不良反应但心肌梗死（心血管）的发病危险提高 机理：抑制COX-2，却不抑制COX-1，导致PGI2产生受阻而不影响TXA2形成，势必增强血小板聚集和血管收缩作用，从而可致血压升高，加速动脉硬化以及在动脉粥样斑块破裂时易发血管栓塞事件。,如果病人需要靠前列腺素维持肾脏的灌流，NSAIDs抑制肾脏髓质的前列腺素，阻断病人的这种生理性调节作用，导致肾功能损害，所以这类病人应尽量避免使用NSA
18、IDs。人们曾经将NSAID的肾脏安全性寄希望于特异性的COX-2抑制剂，当昔布类药物一上市，人们就发现其在肾脏安全性方面没有优势。而今的临床经验告诉我们，昔布类药物的肾脏安全性更低。,NSAIDs的肾脏安全性问题,少数几种NSAIDs类药物,如阿司匹林、扑热息痛和贝诺酯(benorilate),为内在肝脏毒性(intrinsic hepatoxicity)药物：它们导致肝脏损害的机理为直接毒性(对组织结构造成损伤而导致细胞代谢障碍)或间接毒性(对细胞代谢造成障碍而导致组织结构损伤).特点是发生率高、与剂量有关、潜伏期较短(数天至数周)而且相对一致,其发生可以预测.其它多数NSAIDs类药物导
19、致肝脏损害的机理为特异体质反应：由于药物引起的超敏反应或个体对药物的代谢异常所致,其特点是发生率低、与剂量无关、潜伏期较长(数周至数月)而且不固定,其发生不可预测.,NSAIDs的肝脏毒性问题,发生不良反应及医疗差错的前10种药物,报告人：Matthew Grissinger Donna Horn(美国安全用药药师协会),第三位：非甾体类药物,2000年到2003年，美国的药物不良反应控制中心收到了250,000个电话，都是关于对非甾体类药物中毒的事件2003年美国有780,324例药物相关中毒事件发生，其中66,224例（8.5%）是由对乙酰氨基酚引起的,年龄大于65岁；脑血管病史（有过中风史或目前有一过性脑缺血发作）心血管病史肾脏病史同时使用血管紧张素转换酶抑制剂或利尿剂冠脉搭桥术围手术期禁用NSAIDs,危险因素-容易出现心脑肾不良反应,
