糖尿病的胰岛素治疗-补充与替代.ppt

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1、糖尿病的胰岛素治疗-补充与替代,胰岛素分泌与血糖的关系,30,20,10,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,Insulin,Glucose,a.m.,p.m.,Breakfast,Lunch,Supper,75,50,25,0,Basal insulin,Basal glucose,Insulin(U/mL),Glucose(mg/dL),Time of Day,胰岛素分泌和代谢,基础状态:血糖70-110mg/dl,分泌1u/1h高血糖时:分泌5u/1h低血糖时(30mg/dl):停止分泌内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动

2、脉的2-3倍,静脉的3-4倍;半衰期:内源胰岛素5min,静脉注射外源胰岛素20minC-P:5%在肝脏代谢;C-P半衰期:11.1 min;C-P 外周血浓度是胰岛素的5倍,餐后高血糖加速细胞功能衰竭,Adapted from UKPDS 16:Diabetes 1995:44:1249-1258,细胞功能(%),诊断后年数,UKPDS,-12-10-8-6-4-2 0 2 4 6,100806040200,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2型糖尿病发病机理,胰岛素 敏感性,胰岛素分泌,大血管病变,30%50%50%50%70%-100%40%70%150%10%100%100%,2型 糖尿病

3、糖耐量低减 血糖代谢受损 正常糖代谢,2型糖尿病的发生（经瑞典S.Karger AG和Basel的同意，引自Groop L.C的文章：非胰岛素依赖型糖尿病的病因。文章出处：Leslie RDG等，于1997年编著的糖尿病发病的分子机制一书的第22章，131156页。）,UKPDS:2型糖尿病单一药物疗效,单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例 3年 半数 6年 35-38%9年 16-21%结论：单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对 强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要,胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病重要的发病机制胰岛素分泌缺陷随病程的延长而加剧大

4、部分糖尿病病人最终需要胰岛素来控制血糖,胰岛素补充治疗,补充治疗的适应症 补充治疗的方法,胰岛素补充治疗的适应症,对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者口服降糖药治疗继发失效-胰岛素联合治疗对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗,联合胰岛素治疗-2型糖尿病治疗指南,继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0.2 units/kg监测血糖3日后调整剂量，每次调整量在2-4 units空腹血糖控制在4-8 mmol/L(个体化),治疗方法,根据FPG调整睡前胰岛素 NPH或长效胰岛素起始10单位 睡前(H),基础胰岛素联合口服降糖药初步小结,特点 病程相对不长

5、 空腹血糖下降后,口服药效果明显改善 午、晚餐后血糖能下降.u/kg/d,应激性高血糖时胰岛素的使用,心血管疾病患者高血糖的原因,应激性高血糖既往无糖尿病史，在心梗等应激条件下发生的急性高血糖合并糖尿病，病程较长，已经出现B细胞功能衰竭而发生的慢性高血糖,应激性高血糖,无论有无糖尿病史，应激条件下随机血糖11.1mmol/l即应该开始胰岛素治疗,应激性高血糖禁食状态,静脉滴注速效胰岛素类似物或短效人胰岛素起始剂量0.1 IU/Kg/h，每小时监测血糖，如果1小时内血糖无变化，下一小时的胰岛素剂量倍增血糖控制目标：710（mmol/l）,注意,高血糖状态下机体对胰岛素往往不敏感，初始胰岛素需要量

6、较大一旦血糖降低到10mmol/l左右，机体的胰岛素敏感型会突然增加（消除了高糖毒性），此时需要密切监测血糖，胰岛素输注量可能需要快速下降,应激状态可进餐,胰岛素强化治疗三餐前立即注射速效胰岛素类似物+睡前NPH或三餐前30分钟注射短效人胰岛素+睡前NPH,小结,在糖尿病人群中，一旦空腹血糖升高明显，负荷后2小时血糖即升高更高。如果不降低空腹血糖，仅用口服药治疗，即使餐后血糖下降，也只能降到餐前水平。基础胰岛素治疗是降低空腹血糖的安全有效的方法。,老年2型糖尿病患者应开始胰岛素治疗,误 区,患者胰岛素治疗意味着治疗失败，是一种惩罚胰岛素治疗是治疗进步更好的血糖控制缓解高血糖相关症状延缓血管并发

7、症不需要改变服用多年的口服药UKPDS研究证实口服药在开始治疗3年后不能达到血糖控制目标胰岛素是必然的选择,误 区,医生 善意的忽视 应不惜代价的避免低血糖胰岛素治疗不适合单独生活的患者教授患者血糖监测、调节胰岛素剂量采用胰岛素笔新的胰岛素剂型以上措施均可减少低血糖，维持患者的独立生活能力 告诉患者胰岛素治疗的益处不能替患者作出不需要积极控制的选择,开始胰岛素治疗的要点,与患者充分讨论胰岛素治疗的目的，包括益处和需要注意的问题认识到患者可能存在的危险和困难，如体能、精神和视觉障碍等根据患者能力设置个体化的安全的控制目标从睡前胰岛素注射开始从小剂量开始，缓慢增量如果必要可考虑更复杂的治疗方案定期

8、对胰岛素治疗进行全面评估，根据患者健康状况和社会环境进行个体化调整,对有障碍的老年人开始胰岛素治疗,与患者、家属和护理人员共同检查残疾设置合理的血糖控制目标选择简单合适的胰岛素治疗方案确保胰岛素方案简单可行血糖控制不一定达到“理想”防止低血糖和过高的血糖,开始胰岛素治疗的步骤（一）,继续正在使用的口服降糖药物睡前开始小剂量胰岛素（通常610U NPH），每34天调整2U，直到空腹血糖77.5mmol/L如果白天血糖控制仍不佳，可早餐前开始NPH 610U，每34天增加2U，直到晚餐前血糖 810mmol/L。此时可考虑停用口服药,开始胰岛素治疗的步骤（二）,如果仍未达到控制目标，可开始餐前速效

9、胰岛素类似物，并监测餐后2小时血糖（对多次注射有困难者可采用预混速效胰岛素类似物）定期检查胰岛素方案，修订控制目标,胰岛素替代治疗,胰岛素替代治疗,理由1型糖尿病2型糖尿病口服降糖药失效妊娠期糖尿病（妊娠糖尿病以及糖尿病合并妊娠）各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等）(体重下降明显，消瘦型2型糖尿病，空腹血糖大于13.3),替代治疗停用口服降糖药物，改为胰岛素替代:两次早晚餐前诺和锐30或预混胰岛素 三次注射法 R，R，R+N或 诺和锐，诺和锐，诺和锐N 四次注射法 R，R，R，N或 诺和锐N，诺和锐，诺和锐，诺和锐N 基础胰岛素作用抑制餐前、夜间的肝糖产生抑

10、制脂肪分解、酮体产生,胰岛素用量估计,1型糖尿病 0.51 U/kg/日2型糖尿病 1.0 U/kg/日,1型糖尿病胰岛素治疗,高度个体化开始时胰岛素剂量为0.5-1U/公斤(体重)/天每3-4天调整2-4单位,直到血糖控制滿意,1型糖尿病胰岛素治疗,注意:1.初始从小剂量开始，调整期间随时带含糖食品2.注意夜间低血糖，睡前加餐3.注意血糖高低,波动大时，可考虑加用口服药4.运动前进餐，饮食、运动要定时定量5.感染时，有胰岛素抵抗因素存在，胰岛素要加量6.进食少，适当减少胰岛素量,避免低血糖7.应坚持“蜜月期”使用少量胰岛素,1型糖尿病胰岛素治疗方案(一),基础餐前加強疗法,每日注射4次,诺和

11、灵 R(瓶装，笔芯，特充)或诺和锐（特充）,诺和灵 N(瓶装，笔芯，特充),诺和灵 R或诺和锐 20-45%早餐前30分钟诺和灵 R或诺和锐 20-30%午餐前30分钟诺和灵 R或诺和锐 20-30%晚餐前30分钟诺和灵 N 20-30%睡前注射,每天总剂量减去诺和灵N量作为100%来分配早餐前,午餐前和晚餐前胰岛素用量的百分数,预混型胰岛素类似物（诺和锐 30特充）预混型人胰岛素(诺和灵 30R或诺和灵 50R每日注射两次,1型糖尿病胰岛素治疗方案(二),诺和锐30特充=1/2日剂量 早餐前010分钟注射 诺和锐30特充=1/2日剂量 晚餐前010分钟注射 诺和灵 30R或50R=2/3日剂

12、量 早餐前30分 诺和灵 30R或50R=1/3日剂量 晚餐前30分,2型糖尿病胰岛素治疗适应证,空腹血糖13.3mmol/L急性并发症急性应激应激（严重感染、手术、外伤等）存在中重慢性并发症心肝肺肾功能不全、慢性消耗性疾病等明显消瘦难以分型者提倡初发的2型糖尿病先胰岛素强化,停 止 口 服 降 糖 药 物 治 疗 从 早 餐 前 或 晚 餐 前 0.2 单 位/公 斤 体 重 中 效 胰 岛 素 NPH(如 诺 和 灵 N)或 者 预 混 胰 岛 素(诺 和 灵 30R 或 50R)开 始，直 至 最 大 剂 量 20 单 位 如 果 必 要 的 话，每 3-4 天 增 加 剂 量 2-6

13、单 位,2 型 糖 尿 病 胰 岛 素 替 代 治 疗 指 南（一）,诺和灵N(中效)(瓶装,笔芯和特充),如 果 所 需 要 得 胰 岛 素 日 剂 量 大 于 30-40 单位，考 虑 将 全 天 胰 岛 素 分 两 次 注 射，全天 总 剂 量 的 2/3 在 早 餐 前 注 射；全 天 总 剂量 的1/3 在 晚 餐 前 或 者 睡 前 进 行 注 射,诺 和 灵 30R或50R,2 型 糖 尿 病 胰 岛 素 替 代 治 疗 指 南（二）,对自行混合胰岛素的患者来说：诺和灵预混型胰岛素剂量准确,Bell D.Clements R.et al.Dodage accuracy of al

14、l self-mix vs premixed insulin.Submitted to American Diabetes Association,1990-in press,对自行混合胰岛素的患者来说：诺和灵预混型胰岛素可改善血糖控制,转换前1 转换后 P值,HbA1c最佳值（%）12.3 9.2 0.001最近一次HbA1c（%）12.3 10.2 0.01胰岛素日总用量（U）57 60 无显著性体重（公斤）82.7 83.0 无显著性每日低血糖发作次数 1.0 0.6 无显著性,*1、指转换成预先混合胰岛素之前使用自行混合短效和中效胰岛素方案者,Bell.DSH,Cutter GR,La

15、uritano AA.Efficacy of a premixed semisynthrtic human insulin regimen,Clinical Therapeutics 1989;11(6):795-801,口服药失效的患者，继续服用多种口服药，开销大，血糖控制差。持续的高血糖会导致各种脏器严重的并发症，从而增 加患者的痛苦和经济负担。转用诺和灵预混型胰岛素，血糖控制好，防止并发症 的发生发展，减轻患者经济负担,对口服药失效的患者来说：诺和灵预混型胰岛素使用经济，减轻患者负担,对口服药失效的患者来说：诺和灵预混型胰岛素治疗方案简单,上午,下午,傍晚,睡时,早餐 午餐 晚餐 宵夜,

16、基础餐前加強疗法,每日注射4次,诺和灵 R(特充、瓶装、笔芯),诺和灵 N(特充、瓶装,、笔芯),诺和灵 R 20-45%早餐前30分钟；诺和灵 R 20-30%午餐前30分钟；诺和灵 R 20-30%晚餐前30分钟；诺和灵 N 20-30%睡前注射,如 果 餐 后 血 糖 水 平 太 高，加 用 速 效 胰 岛 素,2 型 糖 尿 病 胰 岛 素 替 代 治 疗 指 南（三）,胰岛素替代治疗的注意点（一）,替代治疗：内生胰岛功能很差或存在口服药治疗禁忌证多联合使用基础胰岛素给药及针对餐后高血糖的胰岛素给药基础胰岛素设定：NPH：起效时间1.5小时，达峰时间4-12小时，持续时间24小时NPH

17、睡前剂量设定要个体化，逐渐调至满意剂量基础量设置过小：餐前血糖下降不满意基础量设置过大：可能造成夜间低血糖,胰岛素替代治疗的注意点（二）,替代治疗要求：餐前设定 基础铺垫好，餐前R不应过大替代治疗的胰岛素日剂量：应在生理剂量范围。过低，不利于血糖控制 过高，外源性高胰岛素血症，易发生低血糖及体重增加,影响胰岛素剂量的因素（1）,1型糖尿病，对外源性胰岛素敏感，补充生理剂量胰岛素即可满足需要。在“蜜月期”，所需剂量可明显减少 在感染等应激情况时，伴有胰岛素抵抗，需量较多 肥胖的2型糖尿病者，肥大脂肪细胞的受体对胰岛素不敏感，需较多胰岛素 动物胰岛素可诱导抗体产生,妊娠早期，早孕反应呕吐和进食少，

18、胰岛素需要量少。中期胎盘多种激素拮抗胰岛素，需要量增加。分娩后要减量或停药肝肾功能不全，对胰岛素灭活下降，胰岛素用量减少高血糖毒性，使开始胰岛素用量增 加，以后减少。黎明现象，血皮质醇、生长激素等分泌，使空腹血糖升高Somogyi现象，低血糖后反应性高血糖，胰岛素用量应不增反减,影响胰岛素剂量的因素（2）,影响胰岛素剂量的因素(3),精神因素：精神刺激后，T3T4升高，肝糖输出增加，导致胰岛素用量增加运动：运动可促进胰岛素吸收，促进糖利用进食时间、数量及质量药物：升高血糖：糖皮质激素、避孕药、利尿剂、苯妥英钠、烟酸、消炎痛、异烟肼；降低血糖：乙醇、他巴唑、心得安、磺胺类,作为开始胰岛素治疗起点

19、的要求,有效性简单性可靠性安全性可以与口服药物合用,口服药失效后胰岛素的起始方案,加用每日1次NPH或长效胰岛素类似物优点：方便，易于接受缺点：血糖控制不如次注射预混胰岛素类似物；每日2次预混胰岛素类似物满足以上所有要求,诺和锐30较甘精胰岛素更好的控制血糖,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,早餐前,早餐后,午餐前,午餐后,晚餐前,晚餐后,睡前,2:00 AM,血糖(mmol/l),基线,28周,#,*,*,*,*,p=0.012,p=0.0002,p=0.044,p0.0001,p0.0001,Raskin et al,Diabetes 2004;53(Suppl 2):A1

20、43,可与口服药合用,胰岛素促泌剂：优降糖、格列美脲、诺和龙二甲双胍胰岛素增敏剂：罗格列酮 吡格列酮,诺和锐30双相门冬胰岛素30%门冬胰岛素70%精蛋白结合的结晶门冬胰岛素,组成,预混胰岛素类似物-诺和锐30,门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖,双相胰岛素类似物诺和锐30,更接近生理性胰岛素分泌模式,生理性胰岛素分泌模式,门冬胰岛素,精蛋白结晶门冬胰岛素,NovoMix 30,诺和锐30的药代动力学与药效学特点,吸收快-较人胰岛素30R起效快50%峰值高-较人胰岛素30R高50%具有更快更强的降糖作用与人胰岛素30R相比基础胰岛素作用时间相似预混胰岛素类似物诺和锐30仍保持了门冬胰岛素更快更

21、强的特点,Jacobsen L et al.Eur J Clin Pharm 2000;56:399403Weyer C et al.Diabetes Care 1997;10:16121614,诺和锐30 的有效性研究,诺和锐30较人胰岛素30R更好控制餐后血糖,Boehm B et al.Diabet Med 2002;19(5):393399,治疗3个月后餐后血糖的改善,Boehm B et al.Diabet Med 2002;19(5):393399,诺和锐30显著降低餐后血糖升幅,诺和锐30进口注册临床试验,Data on file,The Christiansen study,比

22、较诺和锐30与NPH一天注射两次对 餐后血糖和糖化血红蛋白的影响,诺和锐30与NPH治疗2型糖尿病比较,Christiansen JS et al.Diabetes,Obesity 5(6):445-452,NPH+口服药,单用口服药,无药物治疗,筛查,714 days,16 weeks,2 weeks,每日2次注射诺和锐30(n=201),每日2次注射NPH(n=202),恢复原有治疗,随机分组,NPH 单药治疗,诺和锐30较NPH更好的改善HbA1c,诺和锐30(n=66),NPH(n=66),糖化血红蛋白改变(%),-1.0,-0.8,-0.6,-0.4,-0.2,0.0,p=0.03,

23、Christiansen JS et al.Diabetes,Obesity 5(6):445-452,The INITIATE study,比较诺和锐30一日两次注射与 glargine一日一次注射对糖化血红蛋白的影响,INITIATE 研究:诺和锐30(BID)与 glargine(OD),n=2332型糖尿病BMI 8%加二甲双胍+/-增敏剂,Glargine OD(12 U，睡前)+二甲双胍+/-吡格列酮,诺和锐30,早餐前(6U)和晚餐前(6U)+二甲双胍+/-吡格列酮,4 周清洗期:停用促胰岛素分泌剂(磺脲类,那格列耐，瑞格列奈)和-葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)最大二甲双胍剂量 1

24、500 mg/天将罗格列酮换为吡格列酮 30 mg(Actos),-4 0 28(周),INITIATE Raskin et alDiabetes,June 2004,vol 53,suppl.2,p.A143,血糖谱,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,早餐前,早餐后,午餐前,午餐后,晚餐前,晚餐后,睡前,2:00 AM,血糖(mmol/l),基线,28周,#,*,*,*,*,p=0.012,p=0.0002,p=0.044,p0.0001,p0.0001,Raskin et al,Diabetes 2004;53(Suppl 2):A143,与glargine胰岛素相比诺和锐

25、30组更多患者HbA1c达标,1c,INITIATE Raskin et alDiabetes,June 2004,vol 53,suppl.2,p.A143,66%,42%,40%,28%,0,10,20,30,40,50,60,70,HbA1C 7.0%(ADA goal),HbA1C,6.5%,(ACE and IDF goal),HbA,target,治疗28周中患者达标率(%),诺和锐 30(n=100),Glargine(n=109),p,=0.0002,p,=0.0356,The REACH study,比较使用诺和锐30与人胰岛素30R后夜间低血糖的发生率,清洗期:胰岛素治疗期

26、间血糖测定低于3.5mmol/l 并不少见,72%的参加者至少一次测定的血糖 3.5 mmol/l,McDougall A et al.Diabetologia 2004;47(suppl 1):A275.,与人胰岛素30R相比诺和锐30治疗组夜间血糖低于3.5mmol/l者明显减少,4.4,3.2,7.9,3.8,2.9,6.3,4.4,3.3,7.8,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,p=0.067,p=0.02,血糖测定值 3.5 mmol/l(%),24小时期间,白天(06.00-24:00),夜间(24:00-06.00),清洗期,人胰岛素30R,诺和锐 30,McNally

27、P et al.Diabetologia 2004;47(suppl 1):A327.Data on file,Novo Nordisk.,灵活性与简便性,诺和锐30提供了更灵活的注射方式,餐后血糖控制优于人胰岛素30R任何时间注射即使进餐后15分钟注射诺和锐30餐后血糖仍与餐前15分钟或餐前立即注射人胰岛素30R的血糖水平相当在注射时间上提供了更大的灵活性有可能根据进餐量决定胰岛素注射剂量,Kapitza C et al.Diabet Med 2004;21(5):500-1,诺和锐30治疗指南,诺和锐30-快慢结合,胰岛素治疗的起点!,未使用胰岛素的患者,已使用胰岛素的患者,开始使用诺和锐

28、30，早餐前和晚餐前各6单位，皮下注射,全天胰岛素总量不变，早餐前和晚餐前各占50%，皮下注射,根据空腹血糖和晚餐前血糖调整诺和锐30的剂量,目标为HbA1c6.5%,诺和锐30剂量调整简单,诺和锐30小结,双相胰岛素诺和锐30提供了餐后快速胰岛素高峰和平稳的基础胰岛素水平，较人胰岛素30R更好的模拟生理胰岛素分泌模式与人胰岛素30R比较，诺和锐30长期控制血糖的效果与人胰岛素30R相似，但是更好的降低了餐后血糖的升幅长期治疗的耐受性良好。低血糖事件，尤其是夜间低血糖和严重低血糖的风险降低提供了更灵活的注射方式，有助于改善患者的生活质量,胰岛素的生理性治疗方案,时间,0600,1000,140

29、0,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,胰岛素分泌(pmol/min),正常2型糖尿病,胰岛素分泌模式,Polonsky KS et al.N Engl J Med 1996;334:777,0,正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌,第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱.反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌,第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌,2型糖尿病的病理生理:餐时胰岛素分泌缺陷,FPG 8 mmol

30、/l,FPG 12 mmol/l,FPG 1215 mmol/l,FPG 18 mmol/l,正常人,0.40,1.00,0.80,0.60,平均胰岛素(nmol/l),0.20,0,30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,时间(分钟),Coates PA et al.Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,2型糖尿病患者,fmol/l,60,0,60,120,180,240,300,服糖后时间,60,30,45,血浆胰高糖素,60,0,60,120,180,240,300,血浆胰岛素,0,120,240,2型糖尿病患者,正常人,早期胰岛素分泌缺陷导致餐后高血糖,60,0,60,120,180,240,300,8,内源性葡萄糖生成,4,12,60,0,60,120,180,240,300,服糖后时间,5,10,15,20,血浆血糖,正常人,2型糖尿病患者,早期胰岛素分泌缺陷导致餐后高血糖,