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1、糖尿病联合用药治疗达标,2型糖尿病日益成为一个全球性健康问题,全球每年有300万人死于糖尿病,预计2025年糖尿病患者将增加大约70,增加者主要来自中国和印度这样发展中人口大国。根据Diabcare亚洲地区调查,中国糖尿病患者中9697是2型糖尿病。糖尿病最关键的危害是糖尿病慢性并发症,由于2型糖尿病的患病情况越来越年轻化,因此,对慢性并发症的控制就更加重要。这些都敦促我们有必要采取更有效的治疗策略,让更多患者达到治疗目标,从而更好地防治糖尿病及其并发症。,过去人们一直认为遗传因素是糖尿病的主要原因，但近年来，该病发病率明显增高。近年来国际上提出了受体学说，该学说认为，大部分的糖尿病人的发病原
2、因是人体对胰岛素的敏感性降低，导致血液中的葡萄糖不能被人体充分利用所造成的。实验室研究也证实，这类病人血液中的胰岛素含量并不低，相反往往伴有高胰岛素血症的存在。随着我国人民生活水平的提高，人们的饮食结构发生了很大变化，长期不合理的饮食，使体内的胰岛素长期分泌较多，逐渐导致胰岛素耙细胞对胰岛素的敏感性降低，从而产生了高血糖，糖尿病的发病率也随之提高。多年来，在糖尿病的传统治疗中，多采用刺激胰岛素分泌或强加外源性胰岛素的方法，并严格限制饮食。,令人鼓舞的是,UKPDS研究证实,强化血糖控制可使新诊断2型糖尿病患者所有相关终点事件下降12,其中微血管并发症危险下降25,心肌梗死及猝死危险也下降16。
3、高血糖,即使是短暂的,也可引起严重并发症。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)的流行病学分析证明,HbA1C水平每增加1个百分点,就会使微血管或小血管并发症的危险性升高(37),任一糖尿病相关事件的终点上升21以及糖尿病所致的死亡率增加21。肯定了血糖控制对各种并发症预防的重要意义。以往我们常常强调糖尿病患者应监测血糖,但却忽视了对HbA1C的监测。,(1)IDF全球指南的血糖控制建议 2005年12月21日,来自全国内分泌和心血管领域的20多名专家会聚北京,在解放军总医院潘长玉教授主持下,5位专家对2005年国际糖尿病联盟(IDF)最新颁布的全球2型糖尿病治疗指南进行了解读,与会专家就如何推广
4、应用该指南进行讨论并达成共识。2005年国际糖尿病联盟(IDF)首次发表了治疗2型糖尿病的全球性指南。该指南主要以近5年发表的循证医学证据为基础,充分考虑了治疗方案的成本-效益比和不同国家的卫生资源状况,因此是第一个适用于“全球”的指南,值得我们在临床实践时参考。,治疗达标的“金标准”:HbA1C6.5%*作为糖尿病治疗达标的“金标准”,HbA1C的监测已成为国际上公认的糖尿病治疗措施中一个不可缺的成分。目前推荐糖尿病患者每3个月监测一次HbA1C。*注:如果无法监测HbA1C,则可将空腹血糖110mg/dl(6.1mmol/L)作为目标。该指南将治疗方案分为三个不同层次,即基本治疗(Mini
5、mal Care)、标准治疗(Standard Care)和高级治疗(Comprehensive Care),根据不同经济状况和卫生资源配置情况给患者选用不同级别的治疗方案。在血糖控制方面,指南强调无论哪一治疗层次均应将HbA1c降至6.5以下;生活方式调整只能使很少一部分病人在诊断糖尿病后很有限时间内将血糖控制在安全的靶目标,因此选用口服降糖药和胰岛素治疗是必需的。,临床研究资料显示,若采用“阶梯式的治疗步骤”,患者的血糖水平将呈“锯齿样”变化,且达标率低。传统的治疗模式已经成为血糖达标的“绊脚石”。IDF 2005年指南对2型糖尿病口服降糖药的应用建议经证实选择作用机制互补的两种降糖药进行
6、联合治疗,在患者血糖控制方面具有积极意义。由于药物的互补作用,可减少并发症并延缓疾病的进展。大量的临床试验已经证实,早期联合口服降糖药,积极控制血糖,是减少2型糖尿病血管并发症及单药大剂量应用所致不良反应的有效手段。,对于糖尿病患者而言，更严重的危害是心血管并发症，有统计数据显示，2型糖尿病患者的心血管疾病发生率是非糖尿病患者的2至4倍，而心血管并发症则是2型糖尿病患者一个最重要的致死病因。因此专家指出：“在糖尿病的诊断和治疗过程中，也要检测心血管的各项指标。对于2型糖尿病确诊病人来说，大多数情况下需进行心血管方面疾病的控制和治疗。”全球2型糖尿病相关指南中强调：2型糖尿病控制，降糖、降压、调
7、脂一个都不能少。,专家指出：无论是体重正常还是超重甚至肥胖的患者，二甲双胍(格华止)都是最佳的一线口服降糖药物。专家们一致认为，只有采取正确的降糖、降压并配合调脂的治疗才能更全面、有效地控制血糖，预防心血管并发症。(3)抗高血糖药物的种类 2型糖尿病是多基因遗传因素和环境因素共同作用的复杂疾病。b细胞分泌缺陷及胰岛素抵抗是发病机制中两个主要因素，在不同的患者中表现各不相同，具有高度的异质性。2型糖尿病需终身治疗，降血糖药物必不可少，目前降糖药物种类很多，根据病情选择合适的抗高血糖药十分必要。,一、磺脲类和非磺脲促胰岛素分泌剂 此类药物种类很多，常用的有：1甲苯磺丁脲，即D860。30min在血
8、中出现，35h达峰值，t1/2为46h，每片0.5g，最大剂量不要超过每日3.0g，更大剂量不能再增加效果。2格列苯脲，即优降糖。价格低廉，降糖作用强，持续时间长，但易诱发低血糖，峰值在34ht1/2为57h，作用可持续12h以上。此药开始剂量宜小，以2.5mg/d起用，老年人慎用。目前国内较广泛应用的中西混合药消渴丸中，每10粒约含格列苯脲2.5mg。,3甲磺吡脲，又名格列齐特，法国产的商品名达美康，并已有达美康缓释片。格列奇特t1/2为1012h，作用可持续24h，起始剂量为4080mg，餐前用，缓释片一天一次。4吡磺环己脲，又名格列吡嗪,迪沙片、瑞怡宁、灭糖脲、优哒灵、安达原，美国产商品
9、名美吡达及控释片瑞易宁。t1/2为810h，612h达最大药效浓度，餐前用，控释片一天一次。瑞易宁是格列吡嗪控释片，作用效果持续达20小时以上，每片5毫克，每天0.5-片，服用量大时可分2-3次。,5格列喹酮，商品名为糖肾平、糖适平。t1/2为1.5h，8h血浆药浓度已很低，降糖作用温和，95%代谢产物经胆道排出，起效更快，作用时间更短，大部分通过胆道代谢，只有10%左右通过肾脏排泄,对肾功能影响较少。适合于肾功能有轻度损害者。每片30毫克，每天1-6片，一般每日剂量为30-180mg，分2-3次餐前30分口服。6.格列波脲（克糖利、甲磺二冰脲）降糖作用强度为D860的40倍，疗效稳定，对优降
10、糖失效者多敉对克糖利仍有效，每片25毫克，用量一般在12.5mg-75mg之间,大多数患者每日需要50mg，分早、晚餐前30分口服。也有部分病人剂量需增加至75mg才能控制血糖。,7格列美脲，商品名亚莫利，第三代磺脲类长效抗糖尿病药，降糖作用持久，在治疗剂量（18mg）每日只需给药一次就能良好地控制24小时的血糖浓度,1mg格列美脲可产生与80mg格列齐特相当的疗效。23h达峰值，t1/2为5.27.2h，60经尿中排泄，40经胆汁排泄，起始剂量12mg/d，每日一次。低血糖反应较少见、血管的不良反应亦很少。片剂：1.0、2.0mg 8.格列奈类这是一类非磺脲的口服促胰岛素分泌剂，目前在临床应
11、用的有瑞格列奈（诺和龙）和那格列奈（唐力），每日三次，餐前应用。磺脲类继发失效者，常有b细胞功能减退，用此药往往效果也久佳。可与除磺脲类药物外的其他抗高血糖药联合应,二、胰岛素增敏剂 双胍类临床应用的双胍类有苯乙双胍和二甲双胍两类，苯乙双胍曾引起乳酸性酸中毒，现很少应用。盐酸二甲双胍的商品名有格华止、甲福明、美迪康和迪化糖锭等。二甲双胍应属于抗高血糖药而非降糖药，因为当血糖正常时，单独使用二甲双胍不会使血糖下降。口服t1/2为4.08.7h，肾功能损害者t1/2延长。二甲双胍能有效控制空腹和餐后血糖。每日剂量范围250-3000mg，分2-3次于餐前或餐中服。可从每日500mg开始，1周后调整
12、剂量，直到获得血糖控制或最大耐受量为止。二甲双胍可作为单药用于肥胖、超重、高胰岛素血症的2型糖尿病患者，更多的是与其他降糖药联合应用。,三、a葡萄糖苷酶抑制剂此类药物可延缓肠道对碳水化合物的吸收，现在国内应用的有阿卡波糖（拜唐苹）和伏格列波糖（倍欣）。两者作用基本相似，但作用部位有所不同：阿卡波糖既抑制a淀粉酶，对麦芽糖酶、异麦芽糖酶、转移酶和蔗糖酶也有作用，而伏格列波糖主要抑制后四种酶，其抑制二糖苷酶的作用较强。在饮食控制的基础上，阿卡波糖降低餐后血糖，使餐后血糖平稳，单独应用不引起低血糖。该类药物降糖作用比较缓和，对饮食中含碳水化合物比例较高的我国患者效果似乎较西方人为明显。此类药更多的是
13、与其他降糖药联合应用，如与磺脲类、二甲双胍及胰岛素合用，使血糖得到较好的控制。其主要的不良反应是胃肠道胀气，尤其在大剂量应用时，故应从小剂量用起。近年来研究发现阿卡波糖有保护糖耐量减低（IGT）患者免于发生糖尿病及推迟心血管并发症发生的作用，其机制尚不清楚。,四、胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类现用于临床的是罗格列酮和吡格列酮。罗格列酮和吡格列酮可以减轻胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性，改善b细胞功能从而降低糖尿病患者的血糖。该类药不刺激内源性胰岛素分泌，单独应用很少引起低血糖。要注意的不良反应主要是血容量增加，对心功能不全者应禁用，另要密切观察肝功能的变化。,五、胰岛素胰岛素应用原则当我们在考虑给患者
14、应用胰岛素治疗时,首先应该考虑的问题是:患者到底为什么需要胰岛素治疗?何时应该开始胰岛素治疗?以及应该使用何种胰岛素治疗?对于2型糖尿病,胰岛素治疗的原则就是越早越好。口服降糖药物联合胰岛素治疗的建议是:糖尿病患者在饮食和口服降糖药的基础上血糖控制不达标者,当患者的HbA1c7.5可以联合胰岛素治疗。这是2005年国际糖尿病联盟(IDF)糖尿病治疗指南中胰岛素开始使用的建议。胰岛素治疗的现实目标是,在没有不能接受的低血糖时,尽可能地降低HbA1c。,2型糖尿病患者开始应用胰岛素治疗时,可以选择在继续应用口服药物的基础上加用胰岛素治疗,或者停用口服药物采用胰岛素替代治疗。如果选用胰岛素与口服药物
15、联合治疗方案,则在方案中最好包括有二甲双胍,因为二甲双胍与胰岛素联合应用不仅能够减少胰岛素用量达43,而且治疗后的体重增加明显少于单用胰岛素治疗或胰岛素与磺脲类药物联合治疗。,对血糖的控制应该兼顾空腹和餐后血糖,但是根据DECODE研究的结果,餐后2小时血糖而非空腹血糖能够预测糖尿病患者所有原因的死亡率。餐后高血糖本身就是心血管疾病的标志物和真实的危险因素。高血糖可以通过山梨醇途径、氨基己糖途径、蛋白激酶C途径和晚期糖基化终末产物途径引起血管内皮细胞损伤,导致心血管并发症的发生。因此,餐后血糖是糖尿病控制的关键点,与空腹血糖相比,餐后高血糖是死亡率和心血管疾病更好的血糖预测指标,当餐后血糖达标
16、时心血管危险因素降低。基础和速效两种成分的预混双时相胰岛素能够为患者提供餐时和基础的胰岛素水平,更符合生理的胰岛素分泌模式。文献报道,与预混的人胰岛素相比,预混的双时相胰岛素类似物能够更好地控制餐后血糖,并且发生低血糖和夜间低血糖的危险性较低。与传统的治疗方法(如口服降糖药物、中长效胰岛素皮下注射、预混人胰岛素皮下注射)相比,预混的双时相胰岛素类似物注射控制餐后血糖的效果更好,能够更好地使HbA1c控制达标,并且不增加低血糖的发生。,故此五类药抗高血糖的机制各不相同，第一、五类系通过促进胰岛素分泌；第五类用胰岛素本身来降低血糖；第二、三、四类通过其他机制来控制高血糖。五类不同机制的抗高血糖药物
17、均可联合应用如图示：,(4)联合用药选择及应用 新发2型糖尿病的治疗,新发2型糖尿病若血糖不是很高，如空腹血糖在10mmol/L、餐后血糖在14mmol/L以下，不伴明显心血管疾病（高血压、冠心病等），有一定胰岛素释放，且体重正常或偏肥胖者宜先进行饮食控制和体育锻炼2-3个月。如空腹血糖仍7mmol/L，餐后血糖10mmol/L或HbA1c7.0者应考虑加用降血糖药物。一、根据引起患者高血糖的主要缺陷选择用药，患者糖代谢紊乱的主要因素是胰岛细胞分泌缺陷还是胰岛素抵抗至关重要。如是前者，视严重程度，拟用磺脲类格列奈类或噻唑烷二酮类；单纯餐后高血糖者亦可用a葡萄糖苷酶抑制剂；偏肥胖且有一定胰岛素释
18、放者宜用二甲双胍；新发病例空腹血糖过高者，也可一开始就用胰岛素。,二、如空腹血糖14mmol/L宜首先采用胰岛素治疗，以迅速解除高血糖的毒性状态，当空腹血糖降至11mmol/L以下，自身胰岛素分泌有所恢复时(可测C肽判断)仍可改为口服降糖药。三、单药治疗需根据血糖测定结果，每2-4周调整口服药物剂量，可根据空腹、餐后血糖及HbA1C判断，以期达到最大效应。如磺脲类，格列奈类胰岛素促泌剂单独应用可使HbA1C降低，二甲双胍、噻唑烷二酮类及a葡萄糖苷酶抑制剂单独应用HbA1C下降的速度和幅度可能略小，但这些药物以不同的机制保护b细胞功能，使控制血糖的时间较长。,四、控制标准：糖尿病心血管危险因素全
19、面控制的内容及目标包括:HbA1c1.0 mmol/L。,糖尿病控制目标中国糖尿病防治指南-理想 良好 差-血糖（空腹）7.0 7.0（非空腹）4.4-8.0 10.0 10.0-HbA1c（%）6.5 6.5-7.5 7.5-血压（mmHg）130/80 130/80-140/90 140/90-TC胆固醇（mmol/L）4.5 4.5 6.0-HDL-C高密度脂蛋白 1.1 1.1-0.9 0.9-LLDL-C低密度脂蛋白 2.6 2.6-3.30 3.30-TG甘油三酯 1.5 1.5-2.2 2.2-BMI体重质量指数（男）25 27 27（kg/m2）（女）24 26-,2型糖尿病患
20、者开始可单药治疗也可用联合治疗。如用单药治疗，剂量增大至最大剂量80%左右，仍未能达标时应及早联合用23种口服药物治疗。如效果仍不理想，可睡前加用小剂量中效胰岛素。诊断时HbA1C9,就应该立即开始联合治疗或立即胰岛素治疗,如患者b细胞功能已显著减退或肝肾功能损害者则仅能用胰岛素治疗。,1磺脲类与二甲双胍联用：这是应用最早、最常用的方法，二甲双胍与磺脲类药物联合治疗,不仅可提高疗效,延缓疾病的进展,而且还能减少不良反应的发生。费用较低，无论先用二甲双胍或磺脲类效果不佳时，联合应用另一类均血糖控制不佳的老年2型糖尿病患者而言,早期加用噻唑烷二酮类联合治疗是一种有效的治疗选择。RESULT研究结果
21、显示,与磺脲类单药剂量递增治疗相比,在磺脲类药物的基础上加用罗格列酮联合治疗可明显改善老年2型糖尿病患者的血糖控制,患者达标率显著升高(50比22),从而延缓了疾病进展。与此同时,并不增加低血糖事件的发生率。这就提示,对采用磺脲类单药剂量递增治疗。磺脲类与双胍类仍是一线口服降糖药,可供医师参考。,2非磺脲类胰岛素促泌剂与增敏剂联合：增敏剂包括噻唑烷二酮类和二甲双胍与胰岛素促泌剂合用，从作用机制上发挥各自优势，降糖效果上也相应补充，如格列奈类可控制餐后高血糖，二甲双胍使空腹血糖进一步下降。3a葡萄糖苷酶抑制剂与其他药物联合：a葡萄糖苷酶抑制剂的作用机制有别于其他降糖药物，既不促胰岛素分泌，又非直
22、接针对胰岛素抵抗，而是通过延缓碳水化合物的吸收而减轻餐后高血糖，对各类其他药物均起互补作用，对以碳水化合物为主要饮食成分者（如中国人）效果较佳。,4胰岛素与口服降糖药联合应用：在联用口服降糖药仍未能达标时，可加用胰岛素，如睡前加用中效胰岛素。或以胰岛素取代某一药物，如取代磺脲类，与二甲双胍联用。胰岛素与磺脲类联用也无不可，如晚上用磺脲类缓释片，白天加用餐前胰岛素，或混合胰岛素，可减少胰岛素的用量。胰岛素也可与噻唑烷二酮类联用，但要注意两者都可能有水钠潴留的不良反应。5二甲双胍与噻唑烷二酮类联合治疗：两者虽均属胰岛素增敏剂，但因作用环节与机制迥异，联合应用可加强疗效，减少不良反应。,6改变不同的
23、联合用药：磺脲类与二甲双胍联合治疗是目前联合用药最多的方法，如不能达标时可改为：(1)在原两药基础上加用阿卡波糖或噻唑烷二酮类；(2)加用胰岛素；(3)换用格列奈类加噻唑烷二酮类；(4)停用所有的口服药，改用足量的胰岛素治疗。7当有严重并发症如酮症酸中毒、糖尿病肾病晚期的2型糖尿病患者必须用胰岛素治疗。,糖尿病最终死亡的原因主要是心脑血管并发症。所以糖尿病的治疗不仅是控制血糖，而且控制血脂异常、高血压等，联合用药血糖快速持续达标,大量的临床试验已经证实,早期联合口服降糖药,积极控制血糖,是减少2型糖尿病血管并发症有效手段。因此,应尽早选用不同作用机制的药物,发挥药物间互补作用,在降低血糖的同时也能保护胰岛细胞功能,从而延缓慢性并发症的发生、发展。,谢谢！2006。08。31,
