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1、肌松药及肌松监测,麻醉业务学习（四）,箭毒的发现：两个有趣的实验,1811年，英国Bancroft 和 Brodie驴和风箱实验：箭毒引起动物死亡是使呼吸停止1857年，法国生理学家Bernard青蛙实验：箭毒不影响感觉神经系统，不直接作用于肌肉箭毒的可怕结果：中毒者神志清醒而不能运动，一个不动的身躯静静地死去，而牺牲者始终具有意识，情感和智力一直存在，死亡者经历了最可怕和最悲烈的过程。,箭毒的发现,Bernard的错误结论：箭毒作用部位是脊髓或脊髓的运动神经根学生Vulpian提出箭毒作用于神经肌肉结合部运动终板1934年，伦敦大学药学院Dale和Bacq揭示箭毒奥秘：箭毒阻断运动神经释放乙
2、酰胆碱，导致肌肉麻痹,肌松药的合成与应用,1948年，合成琥珀胆碱1952年，Foldes将琥珀胆碱应用于临床麻醉1947年，合成了加拉碘铵(gallamine)随后半合成的二甲筒箭毒碱(dimethytubocurarine)因为明显的心血管系统不良反应，停止临床麻醉应用1967年，Baird和Reid首次将潘库溴铵(pancuronium)用于临床 肌松作用强，无神经节阻滞，无组胺释放 代替箭毒在临床麻醉中广泛使用。,外科手术谱的变化，心血管手术的普及对肌松药的要求1980年，维库溴铵(vecuronium)和哌库溴铵(pipecuronium)1982年，阿曲库铵(artacurium)
3、独特的Hofmann降解1988年研制出米库氯铵(mivacurium),1992年用于临床1989年研制出罗库溴铵(rocuronium),1994年用于临床1991年，杜什溴铵(doxacurium)1994年研制出顺式阿曲库铵(cisatracurium),1996年用于临床1999年，瑞库溴铵(rapacuronium),2001年停用,其他肌松药的合成与应用,肌松作用的机制,非去极化肌松药：竞争性阻滞去极化肌松药：终板膜的持续去极化；临近终板膜的肌纤维膜上的钠通道由最初的开放转为失活；其余肌纤维膜的钠通道关闭，处于静止状态。,肌松药的分类,阻滞性质:去极化,非去极化作用时效:超短时效
4、,短时效 中时效,长时效化学结构:琥珀胆碱 甾类 苄异喹啉类,作用时效,起效时间：给药至产生最大肌松之间的时间临床时效:给药至肌颤搐T1恢复25%之间的时间总时效：给药至肌颤搐T1恢复95%之间的时间恢复指数:T1从基础值的25%恢复到75%的时间,肌松药的代谢和清除途径,肌松药 时效 代谢 清除 肾脏 肝脏琥珀胆碱 超短 血浆胆碱酯酶 70%阿曲库铵 中 霍夫曼及酯水解 1040%无顺式阿曲库铵 中 霍夫曼及酯水解 16%,正常与肾衰患者肌松药药代学参数,肌松药 血浆清除率 分布容积 清除半衰期(ml/kg/min)(ml/kg)(min)正常 肾衰 正常 肾衰 正常 肾衰三碘季酚铵 1.2
5、 0.24*240 280 132 750*双甲基筒箭毒 1.2 0.4*472 353 300 684*筒箭毒碱 2.4 1.5 250 250 84 132潘库溴铵 74 20*148 236*97 475*哌库溴铵 2.4 1.6*309 442*137 263*杜什溴铵 2.7 1.2*220 270 99 221*维库溴铵 3.2 2.6 510 471 117 149罗库溴铵 2.9 2.9 207 264 71 97阿曲库铵 6.1 6.7 182 224 21 24顺式阿曲库铵 293 254 4520 4650 30 34.2 米库氯铵 3.8 2.4*227 244 68
6、80,缩短肌松药起效时间1,2,增加药物剂量小剂量预注法联合应用不同类型的肌松药,1.Abdulatif M J Clin Anesth.1996 Aug;8(5):376-81 2.Naguib M Can J Anaesth.1994 Oct;41(10):902-7,术中肌松维持,中时效肌松药（维库溴铵、阿曲库铵）最常用；甾类肌松药长时间应用有蓄积作用，起因于代谢产物的活性作用；苄异喹晽类肌松药 长时间应用无蓄积反应。（Hoffman消除和酶解）,联合使用肌松药1,联合使用肌松药的原则：非去极化肌松药之间联合应用，先使用长效肌松药，后使用短效肌松药。非去极化肌松药复合使用的临床意义：协同
7、作用，使肌松药作用明显增加，减少肌松药用量；降低不良反应，减少组胺释放和心血管系统的影响；加快药物起效时间；降低病人的医疗费用，因有些肌松药合用，可降低用药量。,1.Kim DW,Joshi GP,et al.Anesth Analg.1996 Oct;83(4):818-22.,琥珀胆碱(Succinylcholine),优点:起效快,作用时间短缺点:肌颤,肌肉疼痛,咬肌痉挛 升高眼内压和胃内压 作用时间延长 高钾和心脏停搏 恶性高热 过敏性休克 第二个剂量引起心动过缓,罗库溴铵(Rocuronium),中时效甾类ED95:0.3mg/kg起效6090s,临床时效2540min主要经肝胆清除
8、,少量经肾脏轻微解迷走作用无组胺释放,顺式阿曲库铵(Cisatracurium),商品名:赛机宁(Nimbex)分子式:C65H82N2O18S2分子量:1243.49阿曲库铵的十种同分异构体之一(约占15%),赛机宁(顺苯磺阿曲库铵)代谢途径,顺式阿曲库铵(赛机宁),Kisor DF,et al.Clin Pharmacokinet.1999;36(1):27-40.,赛机宁(顺苯磺阿曲库铵)主要药代学参数 Cis vs.Roc,闻大翔,欧阳葆怡，杭燕南主编.肌肉松弛药.上海:世界图书出版公司.,2007,36-39,Ornstein E,et al.Anesthesiology.1996;
9、84(3):520-5.,赛机宁(顺苯磺阿曲库铵)主要药代学参数 青年vs.老年(),Cis-atracurium(NIMBEX)0.1 mg/kg,赛机宁(顺苯磺阿曲库铵)插管使用剂量,详见赛机宁说明书,赛机宁(顺苯磺阿曲库铵)良好的心血管稳定性,Lien CA,Belmont MR,Abalos A,et al.Anesthesiology.The cardiovascular effects and histamine-releasing properties of 51W89 in patients receiving nitrous oxide/opioid/barbiturate
10、anesthesia.1995,82(5):1131-1138.Searle NR,Thomson I,Dupont C,et al.A two-center study evaluating the hemodynamic and pharmacodynamic effects of cisatracurium and vecuronium in patients undergoing coronary artery bypass surgery.J Cardiothorac Vasc Anesth,1999,13:20-25.,无组胺释放作用8 x ED95以下剂量无明显组胺释放作用1血流
11、动力学稳定剂量达到8 x ED95时，未对平均动脉压或心率产生剂量相关性影响1即使对于CABG患者，心率和平均动脉压也能保持稳定2,赛机宁(顺苯磺阿曲库铵)恢复时间可预测,代谢产物(N-甲基四氢罂粟碱)无肌松作用一旦开始恢复，恢复时间与剂量无关肌松恢复不受给药方式（连续或间断）和给药时间影响对于不同年龄患者，肌松恢复可预测性好,赛机宁(顺苯磺阿曲库铵)肌松恢复与静滴剂量和时间无关(),Belmont MR,Lien CA,Quessy S,et al.The clinical neuromuscular pharmacology of 51W89 in patients receiving n
12、itrous oxide/opioid/barbiturate anesthesia.Anesthesiology.1995;82:1139-1145.,无论在成年(18-64岁)还是老年(65岁)患者中，赛机宁恢复时间的可预测性均显著优于维库溴铵。(P 0.001),赛机宁(顺苯磺阿曲库铵)恢复可预测性优于维库溴铵(),恢复时间：定义为从T125%到T4:T1比值0.8的平均时间,Phringer FK,Heier T,Dodgson M,Erkola O,et al.Double-blind comparison of the variability in spontaneous reco
13、very of cisatracurium-and vecuronium-induced neuromuscular block in adult and elderly patients.Acta Anaesthesiol Scand.2002,46:364-371.,异氟烷全麻术中，顺式阿曲库铵(赛机宁)肌松恢复(TOF比值恢复到75%)优于罗库溴铵,赛机宁(顺苯磺阿曲库铵)恢复可预测性优于罗库溴铵(),Jellish WS,Brody M,Sawicki K,et al.Recovery from neuromuscular blockade after either bolus and
14、 prolonged infusions of cisatracurium or rocuronium using either isoflurane or propofol-based anesthetics.Anesth Analg,2000,91:1250-1255.,丙泊酚全麻术中，顺式阿曲库铵(赛机宁)肌松恢复(TOF比值恢复到75%)优于罗库溴铵,赛机宁(顺苯磺阿曲库铵)恢复可预测性优于罗库溴铵(),Jellish WS,Brody M,Sawicki K,et al.Recovery from neuromuscular blockade after either bolus a
15、nd prolonged infusions of cisatracurium or rocuronium using either isoflurane or propofol-based anesthetics.Anesth Analg,2000,91:1250-1255.,临床试验中使用赛机宁的手术患者，未出现发生率1%的不良事件常见的不良事件为心动过缓(0.4%)、低血压(0.2%)、面部潮红(0.2%)、支气管痉挛(0.2%)以及皮疹(0.1%)等,赛机宁(顺苯磺阿曲库铵)安全性资料,赛机宁(顺苯磺阿曲库铵)不相容性,不能与异丙酚或硫喷妥钠注射剂使用Y型管配伍用药顺式阿曲库铵(赛机宁
16、)不能用乳酸格林氏注射液稀释,可用于全麻时的气管插管和各种手术的骨骼肌松弛起效时间与剂量呈正相关独特的Hofmann消除，不依赖肝肾功能8倍以下ED95剂量无明显组胺释放，无血流动力学改变代谢产物无残余肌松作用，恢复可预测性好,总 结,肌松监测,肌松监测的临床应用,目的和意义：个体差异大，有利于作到肌松药剂量个体化；手术中其它药物的应用影响肌松药的时效;抬头、握力伸舌等所受影响太多，且不能定量反应肌松的恢复。判断插管和术中追加肌松药的时机。有利于实施深麻醉下拔管，避免了病人的不适反应分析术后自主呼吸不能恢复的原因。应用于科研，评价新的肌松药。,肌松监测仪的原理,肌收缩的机械效应肌收缩的电效应肌
17、收缩的加速度效应,常用的NMT监测,单次肌颤搐刺激：测定起效时间，决定插管时机，T110%决定追加肌松药，腹部手术，T110决定肌松药拮抗时机，T1=25%,单次肌颤搐刺激,基本方法：用波宽为0.2或0.3ms的脉冲波刺激神经。确定超强刺激：一般5070mA的电流强度可以产生超强刺激。常用的刺激频率为z和0.1Hz。1Hz用于确定超强刺激（可以节省时间）。0.1Hz用与术中监测。在使用肌松药以前需要设定参照值（T0）。待病人意识消失后在设定参照值。在术中可以通过观察T/T0来判断肌松药的作用。,单次肌颤搐刺激,缺点：敏感性差，当突触后膜的受体被肌松药占据时，肌颤搐才开始降低。不能反应肌松药对突
18、触前膜的作用。不能区分阻滞的性质（如II相阻滞）无法评价肌松残余。,四次成串刺激（TOF 1),基本方法连续给予四个波宽为0.2ms，频率为2Hz的电刺激，记录肌颤搐强度。电流强度为5070 mA,1、Miller:Millers Anesthesia,6th ed.,484，Copyright 2005 Elsevier,四次成串刺激（TOF),意义:T1的价值等同于单次肌颤搐刺激TOF比值用来评价肌松残余,四次成串刺激（TOF),临床应用：TOF比值评定肌松药的残余作用方面比单次刺激更敏感。使用TOF时，可以不设定参照值。决定是否可以拔管对清醒病人可以用2030mA的电流强度测定。TOF可
19、以进行连续肌松监测，每两次的间隔为1215秒。去极化肌松药只有在演变为II相阻滞时，才出现TOF衰减。,TOF1 监测,颤搐消失T4=70-75%blockT3=85%blockT2=85-90%blockT1=90-95%block,1、Miller:Millers Anesthesia,6th ed.,484，Copyright 2005 Elsevier,TOF比值的临床意义,TOF=0.7，抬头5s，伸舌，握力好TOF=0.7-0.9,仍有吞咽无力，复视，咬肌无力等不适TOF=0.9，“压舌板试验”良好，可认为基本无肌松残余,其他一些常用的刺激模式,PTC(强直刺激后单次刺激的肌颤搐记
20、数)强直刺激双短强直刺激,不同肌群对肌松药的敏感性,膈肌 VS 拇内收肌：起效快：在手部肌肉完全阻止前呼吸暂停的发生率-35%阻滞浅：当握拳发生率为0%时，肺活量抑制52%拇内收肌抑制90%；膈肌抑制53-56%恢复快：膈肌恢复100%时，拇内收肌刚恢复50%,上呼吸道肌肉(upper airway muscles)咽肌(pharyngeal muscle)&骸骨舌骨肌(geniohyoideus),上呼吸道肌群 骸骨舌骨肌 咽肌,非呼吸肌拇内收肌,呼吸肌 膈肌,对肌松药敏感性,阻滞深度,肌松作用消退,高,低,先,后,肌松药对不同肌肉作用效果不同的可能机制,肌纤维构成不同：,快氧化纤维突触后膜
21、面积慢氧化纤维,肌松药分子进入NMJ速度更快,膈肌喉肌起效快于拇内收肌,van Santen G,Fidler V,Wierda JM.J Clin Monit Comput.1998 Dec;14(7-8):457-63.,血流供应不同：膈肌、喉肌等血供较拇内收肌丰富，起效快药物和剂量：不同肌松药与不同受体的结合，离解速率不同，因而肌松作用特点不同。,术后肌松残留,1）增加低氧（和高碳酸血症）发生率 Berg et al,Acta Anaesth Scand 1997;Bissinger et al,Physiol.Res.20002）降低化学感受器对缺氧敏感性 Eriksson,Acta Anaesth Scand 1992;Wyon et al,Anesthesiology,19993）咽和上食道肌群功能未恢复，增加了返流误吸的风险 Eriksson,Anesthesiology,1997,Sundman,Anesthesiology,20004）增加了术后肺部并发症的风险 Berg et al,Acta Anesth Scand,1997,不可靠的临床试验:睁眼 伸舌 举臂至对肩 正常潮气量 正常或接近正常肺活量 最大吸气压力 25 cm H2O,最佳临床试验:,抬头坚持 5 sec.抬腿坚持 5 sec.压舌板试验 最大吸气压力 50 cm H2O(正常的吞咽反射?),
