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1、自身免疫性疾病的性别差异,刘 烨 赵 瑾 岳 枚,引言,自身免疫性疾病的发病存在着明显的性别差异 其临床表现及治疗方法与效果也存在性别差异,流行病学调查显示类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和甲状腺炎患者中的女与男比例分别为31、91 和191。,育龄期女性在妊娠期及产后激素水平出现明显波动时其自身免疫病的发病率有明显的增加趋势。,主要内容,第一部分：影响自身免疫性疾病中性别差异的因素第二部分：临床表现的性别差异 第三部分：自身免疫性疾病的性别差异与治疗,第一部分影响自身免疫性疾病中性别差异的因素,1.1 男女性别之间的免疫环境和强度不同1.1.1 男女性别之间的免疫环境不同1.1.2 男女之间免
2、疫反应强度存在差异 1.2 雌激素的作用导致的性别差异：雌激素的作用1.2.2 雌激素影响免疫系统的方式,男女性别之间的免疫环境不同,细胞因子产生的两种途径:,TH1 淋巴细胞表达淋巴细胞活化基因蛋白,分泌IL-2、IFN-C等细胞因子,建立前炎症介质环境,促进细胞介导的免疫应答,TH2 淋巴细胞表达CD30,分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等细胞因子,促进抗体生成,1.1.1 男女性别之间的免疫环境不同细胞因子的两种产生途径的对比,在MS和RA中,TH1途径占优势在妊娠和SLE中,TH2途径占优势女性接受病原菌或抗原刺激后更倾向于发生以TH1为主的免疫应答，而妊娠期则以TH2的免
3、疫应答为主。,1.1.2男女之间免疫反应强度存在差异,女性较男性有更强的体液和细胞免疫反应,即有更好的免疫反应能力。男女之间在产生和分泌的免疫调节剂，如转化生长因子、干扰素、前列腺素以及TH1 和TH2类细胞因子时,也存在性别差异。,1.2.1 雌激素的作用雄性与雌性小鼠的免疫应答对比,雄性小鼠T细胞分泌IL-10,以Th2细胞应答为主,雌性小鼠平常T细胞活化后，分泌的细胞因子主要以IFN-C为主,易形成Th1细胞应答,雌性小鼠妊娠期间机体多种免疫学指标发生改变,Th1细胞应答向Th2细胞应答偏移,细胞免疫介导的自身免疫病可得到缓解,而抗体介导的体液免疫则加剧,1.2.1 雌激素的作用性激素的
4、双向剂量作用,性激素,高浓度,低浓度,促进Th1 细胞应答,使细胞介导的自身免疫性疾病易感性增高,促进Th2 细胞应答,使抗体介导的自身免疫性疾病的易感性增高,1.2.2 雌激素影响免疫系统的方式 雌激素对免疫细胞信号传导的调节,雌激素与T细胞表面的ER的结合,细胞内钙离子浓度,细胞内的钙调磷酸酶(CN),激 活,CN催化转录因子N FAT脱磷酸并进入细胞核内,与IL-2启动子上的 AP21相关基因结合,雌激素应答基因的转录,IL-2,1.2.2.2雌激素对CD4+T 细胞分化的调节,1.2.2.3 雌激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响,下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)分泌的糖皮质激素不仅是机
5、体应激应答必要的内分泌激素,而且还具有重要的抗炎和免疫抑制作用,可抑制IL-2、IFN-等Th1 细胞因子。抑制Th1细胞介导的免疫应答,使机体维持在一个正常生理水平的免疫耐受状态,保护机体不发生自身免疫性疾病。,1.2.2.3 雌激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响,雌激素,促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)基因5上游调节区雌激素元件（ERE）的受体,结 合,在ERE 作用下,促进CRH 基因的表达,增加HPA轴分泌糖皮质激素,1.2.2.3 雌激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响,实验：将雌鼠的卵巢切除后给予雌激素,降低了海马区MR基因的表达,从而减少MR 的水平,增强了HPA 轴的活性。结论
6、：雌激素的作用使女性HPA 轴对应激的敏感性高于男性。,大脑海马区存在盐皮质激素受体(MR)和糖皮质激素受体(GR),抑制HPA轴的活性,负反馈调节,第二部分：临床表现的性别差异,以SLE为例：,男女临床特征的特点主要如下：1、男性首发症状多样；2、男性常累及多系统,症状 较重,恢复难,预后差；,第二部分：临床表现的性别差异,不同性别在实验室检查方面的差异：,可见男性抗体指标常低于女性，故易漏检。,第三部分：自身免疫性疾病的性别差异与治疗,受性别特征的影响,两性患者开始治疗的时间不同,而且治疗方法和效果也有差异。男性SLE患者对糖皮质激素常规治疗反应欠佳、预后差。在环磷酰胺治疗组中,男女患者长
7、期预后的差别有所缩小,说明在男性SLE中有更强的使用环磷酰胺等细胞毒药物的指征。,第三部分：自身免疫性疾病的性别差异与治疗,性激素治疗应注意:醋酸甲烯孕酮不宜用于男性患者,它可使血浆睾丸酮进一步减少,使病情恶化；达那唑不宜用于男性SL E患者,它在治疗血管神经性水肿患者时曾诱发潜在性的SLE。不同的自身免疫性疾病在治疗时宜选用不同的性激素,性激素的制剂品种不同,其用途和疗效也不同。如睾丸酮能降低抗ssDNA 抗体滴度及蛋白尿,而达那唑无此作用,但对造血系统损害有显著疗效。,结论,自身免疫性疾病性别差异的基础是由多种因素构成的,包括TH1、TH2 免疫反应的变化、雌激素的作用以及环境因素等。很多机制性问题尚无清楚的解释。临床中我们应该熟悉男女病人的不同表现，根据性别、年龄等情况进行更有针对性、更合理的治疗。应该格外注意的是，我们不要忽略了相当数量男性患者的存在，对他们进行及时的诊断、治疗。,感谢观看！,2006/07/12,
