药理学精品教学(汕头大学)肾上腺素受体阻断药.ppt

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1、肾上腺素受体激动药,定义,拟肾上腺素药 与肾上腺素受体结合，激动受体产生肾上腺素样作用拟交感胺类 拟肾上腺素药是一类化学结构属于胺类，作用与交感神经兴奋的效应相似的药物，故又称拟交感胺类药。,构效关系,基本结构是：-苯乙胺结构上的改变将得到多种拟肾上腺素药，它们在作用强度、作用时间和对受体的选择性上均有差别,构效关系及分类,构效关系及分类,儿茶酚胺类：,肾上腺素去甲肾上腺素异丙肾上腺素多巴胺多巴酚丁胺,3，4位为OH基,拟肾上腺素药是一类化学结构和药理作用与内源性交感神经介质(交感胺)相似的药物，故又称拟交感胺类药。,非儿茶酚胺类：间羟胺、去氧肾上腺素、沙丁胺醇、麻黄碱等,构效关系及分类,1.

2、儿茶酚胺的结构 儿茶酚胺药物作用强，维持时间短,易被COMT灭活 其外周作用强，中枢作用弱，作用时间短非儿茶酚胺药物作用弱，维持时间长，不易被COMT灭活。去掉任意一个-OH 基团，则外周作用减弱，作用时间延长 去掉3-位上的-OH 基团，则外周作用明显减弱，作用时间明显延长 去掉两个-OH 基团，则外周作用减弱而中枢作用明显加强,2.烷胺侧链碳原子上的氢被-CH3取代后，不被MAO灭活，作用时间长，易被神经末梢摄取，并促进递质释放。如间羟胺、麻黄碱 被羟基取代，脂溶性下降，中枢作用降低，外周作用增强,构效关系及分类,3.胺基上的H决定药物对、受体选择性 被甲基到叔丁基取代，对受体选择性减弱，

3、对增强，不易被COMT和MAO破坏 如H原子被-CH3取代后，为肾上腺素，对1受体有活性。H原子被异丙基取代后，为异丙肾上腺素，对1、2受体有活性，对受体无活性对受体的作用逐渐减弱，对受体的作用逐渐增强,构效关系及分类,儿茶酚胺类,3,3,非儿茶酚胺类,直接作用 沙丁胺醇(Albuterol):,2 可乐宁(Clonidine):2 苯肾上腺素：Phenylephrine:1混合方式作用麻黄素：Ephedrine:(CNS),和 NE 释放间接作用(促进 NE 释放)酪胺:,1 安非他明:(CNS),1(DA和 5-HT 释放),分类,按其对所结合受体的选择性分为三大类1.受体激动药：去甲肾上

4、腺素2.受体激动药：异丙肾上腺素3.，受体激动药：肾上腺素，多巴胺，麻黄碱,受体激动药,1.受体激动药：去甲肾上腺素、间羟胺 2.1受体激动药：去氧肾上腺素、甲氧明3.2受体激动药:羟甲唑啉、阿可乐定,去甲肾上腺素（noradrenaline,NA）主要由去甲肾上腺素能神经末梢释放，少量由肾上腺髓质分泌【体内过程】口服不产生吸收作用，因迅速被肠液破坏；不肌注和皮下注射，因强烈血管收缩，可引起局部组织缺血坏死；临床上一般采用静脉给药。代谢迅速，作用短暂代谢产物：间甲去甲肾上腺素,VMA,第二节 肾上腺素受体激动药,【作用机制】激动11受体 对2受体无作用 激动突触前膜2受体，负反馈抑制NA的释放

5、,【药理作用】,1.血管 激动血管1受体,使血管收缩,主要是小动脉、小静脉血管收缩 血管收缩强度顺序是：皮肤、粘膜血管肾脏血管脑、肝、肠系膜血管骨骼肌血管,冠状血管舒张，血流量增加心脏兴奋，心肌代谢产物腺苷增加，腺苷具有很强的冠状血管舒张作用 血压升高，提高了冠脉灌注压力 激动突触前膜2受体(负反馈调节):拮抗外源性NE收缩血管作用,心脏兴奋后，代谢加速，局部组织O2分压降低，心肌细胞内的ATP分解成ADP和AMP 5核苷酸酶 腺苷。腺苷具有很强的冠状血管舒张作用。,2心脏 NA主要激动心脏1受体，加强心肌收缩力、加速心率和加快传导，提高心肌的兴奋性，但对心脏的兴奋效应比AD为弱。在整体，由于

6、血压升高反射性兴奋迷走神经反而使心率减慢，心输出量不变或下降。剂量过大、静脉注射过快时，可引起心律失常，但较AD为少见。,3血压 NA有较强的升压作用，小剂量（1受体效应较明显）可使心脏兴奋，心 肌收缩力加大，升高收缩压，脉压略加大。较大剂量时（受体效应明显），血管强烈收缩，引起外周阻力明显增加，收缩压及舒张压均升高，脉压变小。,去甲肾上腺素药理效应,NE是一种血管收缩药和正性肌力药NE可以造成心肌需氧量增加，所以对于缺血性心脏病患者应谨慎应用4、其他：可使孕妇子宫平滑肌收缩频率增加；大剂量时出现血糖升高。其对中枢神经系统的作用也较弱。,NA、Ad、ISO对人心血管系统的影响(静脉输注）,【临

7、床应用】休克 感染性休克一线药物，能有效提升血压，对肾功能也有一定改善（可与多巴酚丁胺合用）上消化道出血 药物中毒性低血压，如氯丙嗪引起的体位性低血压【不良反应及禁忌症】局部组织缺血坏死急性肾功能衰竭禁忌证：高血压，动脉硬化症，器质性心脏病及少尿、无尿，严重微循环障碍的病人。,【不良反应与注意事项】,1.静脉滴注时间过长，浓度过高或药液漏出血管外，可引起局部缺血坏死。防治：更换滴注部位、毛巾热敷或酚妥拉明皮下浸润注射。2.急性肾功能衰竭：如剂量过大或滴注时间过长可使肾脏血管剧烈收缩，引起少尿、无尿和肾实质损伤。解救：减量或停用、甘露醇脱水利尿3.停药后血压下降。防治：逐渐减量,【禁忌症】,本药

8、禁用于高血压、动脉硬化症、器质性心脏病、无尿患者以及孕妇。,间羟胺（metaraminol，阿拉明，aramine）,作用与NA相似，但作用较弱，维持时间长。（1）直接激动受体，对1受体作用弱；可促使NA的释放，所以有直接作用和间接作用。（2）不易被MAO破坏，故作用时间长。可作为NA的代用品 主要用于：休克早期，术后或腰麻后的休克(增加心排出量),去氧肾上腺素（苯肾上腺素）甲氧明（甲氧胺）,1.作用与NA相似，激动1受体，但较弱，维持时间长。2.临床应用：（1）抗休克（少用，因可减少肾血流量）。（2）防止麻醉时的低血压。（3）阵发性室上性心动过速。原因：通过血压升高，反射性兴奋迷走神经，使心

9、率减慢。（4）扩瞳。机制：激动瞳孔开大肌上受体。特点：作用快，维持时间短，可作为快速、短效扩瞳药。,2 受体激动药,外周突触后膜2 受体激动药羟甲唑啉：鼻粘膜充血，鼻炎 阿可乐定：减少房水生成，降低眼压右美托咪啶麻醉辅助用药：术前与术中起到镇静、抗焦虑、减少麻醉与手术引起的交感反射等作用,且可减少麻醉剂的用量；术后镇静镇痛等ICU镇静镇痛外周突触后膜2受体激动药：可乐定，甲基多巴（中枢降压药）,、-R 激动药,肾上腺素多巴胺麻黄碱,肾上腺素(adrenaline,Ad；epinephrine,EPi)肾上腺髓质：Ad 85%，NA15%NA AD 药用AD为肾上腺髓质提取或人工合成品,第三节、

10、肾上腺素受体激动药,后退1,【体内过程】口服：大部分被肠液破坏，吸收后在肠黏膜、肝内破坏，故口服达不到有效血药浓度。皮下注射：因局部血管收缩而吸收慢，维持时间 1小时左右。肌肉注射：吸收快，维持10-30分钟。,【药理作用】作用机制：激动1=1=2受体心脏 激动1受体，心脏兴奋性增加，心收缩力加强，传导加快，心率加快，心输出量增加。剂量大或静脉注射过快时，心肌耗氧量增加，可出现心律失常，甚至心室颤动,血管 不同部位血管平滑肌细胞上、受体分布密度不同。小动脉，小血管 大动脉，大血管皮肤黏膜血管：收缩最明显。内脏血管，尤其肾血管：收缩明显。骨骼肌血管：扩张（受体占优势）。脑和肺血管：作用弱，有时由

11、于血压升高而被动扩张。冠状血管：扩张（激动冠状血管 2受体；心脏兴奋，代谢产物增加引起）。,冠脉血流量1.2 激动2.心脏收缩期缩短，相对延长舒张期3 直接作用：心脏兴奋腺苷增多冠脉扩张冠脉流量增加,血压 小剂量AD：收缩压升高：心脏兴奋，心输出量增加；舒张压不变或下降，脉压差变大，这是因为骨骼肌血管扩张，抵消或超过皮肤粘膜血管收缩 大剂量AD：收缩压、舒张压升高，脉压差变小，这是因为皮肤粘膜血管收缩超过骨骼肌血管扩张。,NA、Ad、ISO对人心血管系统的影响(静脉输注）,平滑肌 支气管：强大的舒张作用。收缩支气管黏膜血管，降低毛细血管通透性，有利于消除支气管黏膜水肿。抑制肥大细胞释放组胺等过

12、敏物质(2 effects)。胃肠平滑肌张力降低，松弛胃肠道，2；2（肠）膀胱平滑肌逼尿肌舒张（2受体）括约肌收缩（受体）可引起排尿困难和尿潴留。,中枢神经系统 肾上腺素不易透过血脑屏障，治疗量时一般无明显中枢兴奋现象，大剂量时出现中枢兴奋症状，如激动、呕吐、肌强直，甚至惊厥等。代谢 耗氧量增加升高血糖：促进肝糖元分解和异生，降低外周组织对葡萄糖的摄取；抑制胰岛素释放加速脂肪分解：血液中游离脂肪酸增多。,【临床应用】心脏骤停:心室内注射 过敏性休克：AD首选 过敏性休克：血压下降，支气管收缩，粘膜水肿，过敏介质释放，呼吸困难 机制：激动激动1、1受体，血压升高,激动2受体，支气管扩张，抑制过敏

13、 介质释放，呼吸困难改善感染性休克一线药物，强心作用优于NA，对外周血管阻力相对影响小（受体效应相对不明显）急性肾功能衰竭:常与利尿药合用,支气管哮喘:支气管哮喘急性发作强大的支气管平滑肌松弛作用。支气管黏膜血管收缩，有利于消除黏膜水肿，有利于通气。有一定抗过敏作用。主要用于支气管哮喘急性发作。与局麻药配伍：作用：延长局麻药作用时间；减少吸收中毒。注意：手指、足趾、阴茎等手术不加肾上腺素，以免影响局部血液循环局部止血：鼻黏膜及齿龈出血 治疗青光眼,【不良反应及禁忌症】量大可致心律失常，血压升高，头痛等禁用于：高血压、脑动脉硬化、器质性心脏病、糖尿病和甲状腺功能亢进症等。,静脉注射肾上腺素对动脉

14、血压有何影响,血压先升高后降低1.肾上腺素对心血管系统的生理作用：肾上腺素可与和两类受体结合。在心脏，AD与心肌1受体结合，可产生正性变时和变力作用，使心输出量增加。对血管，AD的作用取决于血管平滑肌上和2受体的分布情况：对受体占优势的皮肤、肾脏、胃肠道等的血管，AD使之收缩；而对2受体占优势的骨骼肌、肝脏等血管，AD使之舒张。小剂量AD常以2受体兴奋效应为主，引起血管舒张；大剂量时受体也兴奋，出现缩血管反应。2.静脉注射肾上腺素血压变化：静脉注射AD，开始时血液浓度较高，对心脏和受体占优势的血管发生作用，使心输出量增加，外周阻力增加，故血压升高；随着血中AD的代谢，其浓度逐渐降低，对受体占优

15、势的血管作用减弱，而对2受体占优势的骨骼肌、肝脏血管发生作用，使之扩张，引起血压下降；最后AD逐渐代谢恢复到正常浓度，血压也逐渐恢复正常。,双相反应翻转作用,药物相互作用,全麻药：增加心肌对儿茶酚胺的敏感性三环类抗抑郁药物：抑制摄取受体阻断药：血压,多 巴 胺,、1、DA受体激动药被 MAO 及 COMT 代谢，作用时间短暂对 CNS无作用,多 巴 胺,心血管系统低浓度：作用于DA受体导致血管扩张高浓度：作用于心脏1受体，心排出量增加增大浓度，激动受体，血管收缩，血压升高，促进神经末梢释放去甲肾上腺素肾脏低浓度：作用于DA受体导致血管扩张高浓度：激动受体，肾血管收缩,麻黄碱,化学性质稳定，口服

16、有效消除缓慢,拟肾上腺素作用弱而持久对代谢影响较小快速耐受性：受体逐渐饱和，递质逐渐耗损,麻黄碱药理作用,心血管：兴奋心脏，对心率影响不大升压作用出现缓慢但持久支气管平滑肌：松弛，起效慢，但作用持久中枢兴奋作用显著:精神兴奋，不安，失眠,麻黄碱临床应用,支气管哮喘：预防，轻症发作减轻鼻塞防治某些低血压状态 不良反应:CNS,麻黄碱临床应用,气温升高，患有高血压的张老伯感到胸闷、气喘时，他就会进入空调房呆上二三个小时，待症状缓解后再出来。就在这冷、热转换之间，张老伯患了感冒。张老伯自行将家中用剩的感冒通和抗生素类药物按说明书一起服用。2天后，感冒症状没有得到改善。好友知道后，就把家中的新康泰克拿

17、给他。张老伯心想，感冒通和新康泰克合用，效果一定会更好。2天后，张老的感冒症状减轻了不少，但同时却出现了恶心、头痛。家人急忙带他到医院就诊，结果发现他血压剧高。经过急诊处理后，张老伯的血压才稳定。,麻黄碱临床应用,常用感冒药新康泰克、白加黑、日夜百服咛及部分止咳平喘药的成分:麻黄碱,受体激动药,1，2受体激动药：异丙肾上腺素1受体激动药：多巴酚丁胺2受体 激动药:沙丁胺醇等，主要用于支气管哮喘的治疗,异丙肾上腺素,心脏：激动1受体，心肌耗氧量明显增加，加快心率，加速传导的作用较强，对异位起搏点的作用不及肾上腺素血管和血压：舒张冠状血管及骨骼肌和腹腔內脏血管；收缩压升高,舒张压略下降、脉压增大支

18、气管：舒张支气管平滑肌，抑制过敏介质的释放其他：促进糖原.脂肪分解、增加组织耗氧量,pharmacokinetics,较少被 MAO 代谢较少被摄取气雾吸入给药,临床应用,支气管哮喘房室传导阻滞心脏骤停：心动过缓需要安装起搏器之前患者 感染性休克,不良反应,心悸，头晕等过量：心律失常禁忌症:冠心病、心肌炎、甲亢等,1受体激动药,多巴酚丁胺选择性激动1 受体：正性肌力作用显著，增加心肌收缩力，提高心排出量对心率和心肌耗氧量影响较小对2及受体作用相对较小：对外周阻力影响较小,多巴酚丁胺,临床应用：心肌梗死并发心力衰竭；休克（内脏灌流不足或心排出量降低者），可与去甲肾上腺素联用不良反应：血压，心悸，头痛等禁忌症：梗阻性肥厚性心肌病；房颤,机制：拮抗药与受体成强键结合，如共价键，解离速率=0，相当于灭活了部分受体,配体与细胞外段结合 构型改变酪氨酸激酶活化 残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速产生生物学效应,答疑,1.醋甲胆碱禁忌症：哮喘、冠脉缺血、溃疡？,