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1、药物代谢动力学Pharmacokinetics,彭青,学习目标,在本次课程结束时，每位同学能列举三种药物跨膜转运方式的各自特点；分析pH值对药物简单扩散的影响。描述药物的体内过程；首过消除说出药物消除动力学一级和零级的特点；列出药代动力学参数F、Vd的计算公式及参数意义；说出参数t1/2、AUC、Css的含义和意义；分析临床维持量和负荷量给药方法的适用条件，并说出两者的关系。,用药,药物在靶点的浓度,药理作用,临床反应,毒副作用,药效,药物代谢动力学 剂量-浓度,药物效应动力学 浓度-效应,为什么要知道药代动力学?,合理用药以达最佳疗效!药物的选择用量给药间隔疗程,药动学内容,药物体内处置(A
2、DME)定性吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)体内药物浓度随时间变化的动力学规律 定量,Elimination(消除):代谢与排泄Disposition(处置):转运与转化,药物的跨膜转运(Drug Transport),Section 1,转运模式,滤过(Filtration)简单扩散(Simple diffusion)载体转运(Carrier-mediated transport)易化扩散(Facilitated diffusion)主动转运(Active transport)内吞(Endocytosis)&胞
3、吐(Exocytosis)胞饮(Pinocytosis),Mechanisms of drug permeation.Drugs may diffuse passively through aqueous channels in the intercellular junctions(eg,tight junctions,A),or through lipid cell membranes(B).Drugs with the appropriate characteristics may be transported by carriers into or out of cells(C).Ve
4、ry impermeant drugs may also bind to cell surface receptors(dark binding sites),be engulfed by the cell membrane(endocytosis),and then released inside the cell or expelled via the membrane-limited vesicles out of the cell into the extracellular space(exocytosis,D).,滤过,水溶性扩散，水性通道（水性孔道）；上皮细胞膜的水性通道小：48
5、(=10-10m),MW100150毛细血管上皮间的空隙较大：40(60120),MW=2000030000药物分子结合大分子血浆蛋白(eg,白蛋白)不能通过这些水性孔道。,简单扩散,被动扩散,脂溶性扩散药物最重要的转运方式，因为体内主要是脂质屏障。转运速度与膜两侧药物浓度差和药物脂溶性成正比。离子障(Ion trapping)：分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过,Ionization of weak acid and weak bases,A weak acid is best defined as a neutral molecule that can
6、 reversibly dissociate into an anion and a proton.C8H7O2COOH C8H7O2COO-+H+,Neutral aspirin,Aspirin anion,proton,Ionization of weak acid and weak bases,A drug that is a weak base can be defined as a neutral molecule that can form cation by combining with a proton.C12H11CIN3NH3+C12H11CIN3NH2+H+,Pyrime
7、thamine cation,Neutral pyrimethamine,Proton,弱酸,弱碱,pH和pKa决定药物分子解离多少,Henderson-Hasselbalch公式：药物的pKa与药物本身属于弱酸性或弱碱性无关.弱酸性药物的pKa可以7弱碱性药物的pKa可以7,Question,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,?,Question,一弱酸性药物pKa值为6.4，通过肾脏排泄。为加速其排泄，用NaHCO3碱化尿液，使其pH值为9.4。现已知血液pH值为7.4，请问尿液中药物浓度为血液中药物浓度的多少倍？A.100 B.1000 C
8、.91 D.99,?,载体转运,跨膜蛋白选择性饱和性竞争性抑制类型易化扩散顺浓度梯度，不消耗能量两边浓度相等，保持动态平衡主动转运逆浓度梯度，消耗能量可全部转运至另一侧,影响药物通透细胞膜的因素,转运模式:被动扩散（滤过简单扩散）：Fick扩散定律简单扩散：离子化&pH血流量改变药物浓度差,被动转运(Passive transport),顺浓度差转运，不消耗能量不需要载体，无饱和性，无竞争性当两边浓度相等，保持动态平衡,Fick扩散定律,通透量（单位时间分子数）=,简单扩散,滤过,载体介导主动转运易化扩散,药物体内过程：吸收，分布，代谢，排泄,Section 2,一、吸收(Absorption
9、),药物自用药部位进入体循环的过程.有不需要吸收的给药方式吗?i.v.局部用药：皮肤、粘膜的局部用药&吸入,吸收速度,腹腔注射(i.p.,injectio intra-peritonaeum)吸入(inhalation)舌下(sublingual)灌肠(p.r.,per rectum)肌注(i.m.,injectio muscularis)皮下注射(i.h.,injectio hypodermica,subcutaneous injection)口服(p.o.,per os)经皮给药(transdermal),1.口服(Oral Ingestion,p.o.),转运：简单扩散主要吸收部位：小肠
10、缺点：吸收慢而不完全；有些药物不适合口服：在胃肠道会破坏的药物对胃刺激性大的药物首过消除性高的药物 不能主动吞咽的患者：如昏迷患者或婴儿等,影响因素,药物&制剂：离解程度，脂溶性食物：pH，脂肪，纤维素 胃肠道的功能状态：胃肠道激惹、腹泻药物的相互作用：形成络合物 药物被胃酸和酶或肠道菌群破坏：胃酸破坏青霉素V；多肽激素在肠道水解。,影响吸收的胃肠道因素,胃酸stomach Acid,微生物群microflora,蠕动度motility,消化酶digestive enzymes,稀释dilution,First pass elimination(first pass effect,first
11、pass metabolism),胃肠道吸收的药物进入大循环前先进入肝脏在肝脏代谢,2.舌下含化,通过口腔粘膜吸收 buccal=cheeksublingual(SL)=under tongue,舌下含化,起效快速 直接吸收进入体循环有首过效应吗?,3.直肠给药,部分首过消除效应：50%,4.吸入(Inhalation),全身用药：吸收入血吸收非常快气体和挥发性药物：如全麻药乙醚气雾剂可将药液雾化为5m左右的微粒局部用药：作用与呼吸道、肺组织药物微粒 10m，在小支气管沉积，e.g.异丙肾上腺素较大微粒的喷雾剂 30m，只能用于鼻咽部的局部治疗,5.经皮给药(Transdermal),亲脂药物
12、吸收慢，常一天以上,Example:硝酸甘油(Nitroglycerin)RouteOnseti.v.immediateSL1-3 minTransdermal40-60 min,6.肌注&皮下注射(i.m.&i.h.),简单扩散+滤过，吸收快而完全药物吸收速率与药物的水溶性和注射部位的局部血流量有关，局部热敷或按摩可加速吸收.血管收缩剂可延长药物的吸收.油性制剂可减慢药物吸收.吸收速度：i.m.i.h.i.h.吸收慢些而变异大，更痛.,7.动脉内&鞘内注射,特殊给药途径在特定的靶器官产生较高的药物浓度.,二、分布(Distribution),通过血循环到达机体各个部位和组织的过程,影响分布的
13、因素,血浆蛋白结合率组织器官血流量毛细血管通透性脂溶性药物pKa&体液pH载体的数量和功能状态屏障,1.血浆蛋白结合率,游离型药物结合型药物,结合型药物 不能跨膜转运，血液中的临时储库限制、延长了药物的作用游离型药物=活性形式 可逆性平衡饱和性：白蛋白非特异性&竞争性药物之间（尤其，血浆蛋白结合率高的药物）药物与内源性物质之间,+B药：98%,Free A drug:1%,A药：99%,血浆蛋白,Free A drug:2%,药效增强，甚至毒性,2.组织器官血流量,药物通过循环首先迅速向血流量大的组织器官分布；然后向血流量少的组织器官转移，称为再分布（redistribution）。一段时间后
14、，血液和组织器官中药物浓度达到相对平衡（假平衡，pseudoequilibrium），血药浓度可以间接反映靶器官的药物浓度水平，后者决定药效强度。,3.组织细胞结合,选择性Iodine(碘)thyroid gland(甲状腺)Chloroquine(氯喹)liverGentamicin(庆大霉素)cornifin(角质蛋白)可逆结合有些药物与组织结合牢固而不可逆四环素(tetracycline)calcium of teeth and bone in infant,4.体液pH&药物pKa,pH:细胞内液（约7.2）细胞外液（约7.4）弱碱性药物：细胞内 细胞外.,5.体内屏障,血脑屏障致密的
15、毛细血管内皮层+神经胶质鞘限制通透 esp.离子化和结合型药物 新生儿和炎症时 通透性增高.,血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB),由毛细血管壁和N胶质细胞构成,脑部疾病用药时如何使药物到达脑内,?,胎盘屏障,胎盘绒毛与子宫血窦之间的内皮细胞层屏障 其通透性与一般毛细管无显著差别，只是到达胎盘的母体血流量少，进入胎儿循环慢一些罢了。fetus exposed to same drug level as mother转运方式：简单扩散,三、代谢/生物转化(Metabolism/Biotransformation),药物代谢部位肝：最主要其它：小肠，肾，脑，血浆药物代谢结果
16、分子大小 脂溶性，电荷，极性药理作用：Drug Inactive metabolite(s);Drug Active metabolite(s);Pro-drug Drug.,代谢步骤,相(Phase)氧化、还原或水解，使药物分子结构中引入或暴露出极性集团；微粒体代谢细胞色素P450同工酶(CYP450)：细胞光面内质网主要是肝（肝药酶）还包括胃肠道、肺、肾非微粒体代谢水解:酯酶、酰胺酶单胺氧化酶:乙醇代谢:脱氢酶相(Phase)结合内源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸等，生成易溶于水且极性高的代谢物排出体外。,代 谢,I期,II期,排泄,Relative contributions of vario
17、us cytochrome P450 isoforms(A)and different phase II pathways(B)to metabolism of drugs inclinical use,Many drugs are metabolized by two or more of these pathways.Note that two pathways,CYP3A4/5 and UGT,are involved in the metabolism of more than 75%of drugs in use.DPYD,dihydropyrimidine dehydrogenas
18、e;GST,glutathione-S-transferase;NAT,N-acetyltransferase;SULT,sulfotransferase;TPMT,thiopurine methyltransferase;UGT,UDP-glucuronosyltransferase.,药物代谢酶,肝药酶特点：选择性低变异性大酶活性易受外界因素影响酶诱导剂：苯巴比妥(phenobarbital)自身耐受&交叉耐受酶抑制剂：西咪替丁(cimetidine),芳香烃受体,孕烷X受体,雄烷,氟喹诺酮,异烟肼,氟西汀,环孢素,伊曲康唑,利福平,麦芽汁,四、排泄(Excretion),药物或代谢物 排
19、泄器官 or 分泌器官 体外排泄器官：肾 胆道 肠道 唾液腺 乳腺 汗腺肺,1.肾脏,最重要排泄器官只有非结合型药物(MW20000)才能被肾小球滤过,肾小管分泌(Renal tubule secretion),在近曲小管通过载体分泌两类非选择性主动分泌通道：anion passage(阴离子（酸类）通道)cation passage(阳离子（碱类）通道)竞争性抑制：eg，丙磺舒(probenecid)抑制青霉素(penicillin)、吲哚美辛(indomethacin)的分泌排泄.不受血浆蛋白结合的影响.,肾小管主动分泌的药物,肾小管重吸收(Renal tubule reabsorptio
20、n),远曲小管脂溶性药物被动重吸收改变尿液pH：酸性尿=碱性药物排出 酸性药物重吸收碱性尿=酸性药物排出碱性药物重吸收,2.胃肠道：胆汁-粪便途径,胆汁排泄(biliary excretion)和肝肠循环(Enterohepatic recycling),3.其它途径,乳汁偏酸性 碱性药物浓度高,3.其它途径,肺吸入药物的主要排出途径,浓度-时间曲线,单次血管外给药后药物浓度-时间曲线,消除动力学Elimination Kinetics,Section 3,速率过程(Rate Process),药物消除动力学是指血液中药物浓度由于分布、代谢和排泄而减少的动力学过程.体内某一部位药物的减少（转运
21、至其它部位或被代谢）速度dc/dt与该部位药物浓度（C）的关系符合 N 级速率过程 K为消除速率常数 负号表示朝药量减少的方向进行,First-order elimination kinetics(一级速率方程)n=1 dC/dt=-KCZero-order elimination kinetics(零级速率方程)n=0 dC/dt=-K,一级消除动力学（线性动力学）,药物通过生物膜的转运方式主要分为简单扩散与特殊转运。简单扩散过程主要取决于生物膜的通透性和膜两侧药物浓度差，浓度差越大，转运速率越快.,一级消除动力学特点,恒比消除；t1/2恒定（t1/2=0.693/K)，与剂量无关；临床应用
22、的大多数药物属于一级速率过程。,零级消除动力学（非线性动力学）,药物的主动转运和易化扩散都需要载体的参与，故有饱和现象。药物达一定浓度，即药物浓度远大于转运载体浓度时，机体消除能力达最大。因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关,零级消除动力学特点,恒速消除，与血浆药物浓度无关；t1/2与当时药量或浓度有关，并与之成正比（t1/2 C0/2K0），为剂量依赖半衰期；典型零级消除的药物：乙醇(ethanol)：除了低血浓度时苯妥英(phenytoin)：高于治疗剂量时水杨酸盐(salicylates)：中毒剂量时,消除 5单位/h,2.5单位/h,1.25单位/h,消除2
23、.5单位/h,2.5单位/h,2.5单位/h,Michaelis-Menten Kinetics,某些药物在体内的降解速率受酶活力的限制，通常在高浓度时是零级速率过程，而在低浓度时是一级速率过程，常以Michaelis Menten动力学过程来描述。米-曼氏方程（Michaelis-Menten方程）：,Vm为消除最大速率；Km为Michaelis常数，是最大速率一半时的浓度。,当药物浓度极大，远远高于消除能力时，即CKm，Km+C中的Km可忽略不及，当药物浓度远小于时，C Km，Km+C中的C可忽略不计，,房室模型Compartment Model,Section 4,房室模型,视身体为一系
24、统，按动力学特点分若干房室为假设空间，与解剖部位或生理功能无关转运速率相同的部位均视为同一房室一室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡。二室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一延后过程，但彼此转运速率过程近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室。三室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分。,一室模型,假设静脉给药后药物能迅速分布到全身的体液和组织，立即完成转运间的动态平衡（即可以忽略分布过程），然后通过排泄或生物转化而消除。药物在体内处置基本上只有消除过程。,D,D,D,Ka,Ke,
25、一室模型的药-时曲线（静脉给药）,C,T,logC,T,a,b,二室模型,中央室：代表血液及血流比较充沛、易于达到瞬时平衡的组织（心、肝、肺、肾、内分泌系统等）。周边室：代表一般不易达到瞬间平衡的、或血流较缓慢、供血较稀疏的组织（如肌肉、脂肪、骨骼等）。多数药物按二室模型转运。,D,D,D,Ka,D,K12,K21,Ke或K10,中央室,周边室,分布,二室模型的药-时曲线（静脉给药）,A、B叫经验常数，代表分布相和消除相在纵轴的外推截距；、为分布速率常数和消除速率常数，代表分布相和消除相的斜率。,Time course of drug concentration,Section 5,一次给药,
26、AUC(Area Under Curve,曲线下面积)单位：ngh/mL 反映药物体内总量,Cmax(峰浓度)一次给药后的最高浓度,Tmax(达峰时间),一次给药时，药物消除百分率取决于t1/2，经5个t1/2，药物基本消除；,Constant repeated administration of drugs(多次给药),目的：多次给药使血药浓度达有效范围稳态血药浓度(Steady-state concentration),Constant repeated administration of drugs,Steady-state concentration Aim to let MTCCss
27、MEC,Css-max MTC,Css-min MEC,RATE IN=RATE OUT,Additive amount of eliminated drug,稳态约经4-5个半衰期达到达到时间与剂量、给药间隔无关,稳态浓度与剂量/药间隔相关与生物利用度/清除率相关,波动度与给药间隔/t1/2相关吸收慢减小波动度,When a steady-state theophylline plasma level of 10 mg/L is desired.The smoothly rising black line shows the plasma concentration achieved wit
28、h an intravenous infusion of 28 mg/h.The doses for 8-hourly administration(orange line)are 224 mg;for 24-hourly administration(blue line),672 mg.In each of the three cases,the mean steady-state plasma concentration is 10 mg/L.,Relationship between frequency of dosing and maximum and minimum plasma c
29、oncentrations,定时、定量多次给药时平均稳态血药浓度与剂量成正比；定时、定量多次给药到达稳态血药浓度某一百分数所需时间取决于t1/2，到达稳态浓度的时间为5个t1/2；,药代动力学重要参数,Section 6,药动学基本参数及其意义,反映药物吸收的药动学参数曲线下面积(AUC)生物利用度(F)达峰时间(Tmax)和达峰浓度(Cmax)反映药物分布的药动学参数表观分布容积(Vd)反映药物消除的药动学参数消除速率常数(Ke)半衰期(t1/2)清除率(CL)多次用药的药动学参数稳态浓度(Css)波动度,1.曲线下面积(Area under curve,AUC),反映一段时间内药物在血浆中
30、相对累积量。测量方法：一般要求计算3个以上消除半衰期的血浆浓度梯形法(trapezoidal rule)积分法(integral calculus)参数法,95,梯形面积法求AUC0t,2.生物利用度(Bioavailability,F),用药后进入全身血循环内药物的相对量，常用百分率表示。Bioavailability是生物药剂学（biopharmaceutics）的一项重要指标。是评价药物制剂质量的重要标志，也是选择给药途径的参考指标之一。,反映吸收相对量,绝对生物利用度不同给药方式吸收程度相对生物利用度不同制剂、厂家、批号之间吸收情况比较生物等效性(bioequivalence),Rou
31、tes of Administration,Bioavailability,and General Characteristics.,99,三个药厂生产的地高辛,Volume of distribution(表观分布容积),理论上药物均匀分布应占有的体液容积。即当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积。VdD/C0药物在体内的分布并不均匀，Vd并非药物在体内占有的真实体液容积。,了解药物在体内分布情况：如70kg体重的正常人，Vd5L 表示大部分分布于血浆，Vd1020L 分布于全身体液中，Vd40L 分布到组织器官中，Vd 100L 则集中分布至
32、某个器官内或大范围组织内，如甲状腺或骨骼、脂肪组织。推测药物的性质：Vd越小，与血浆蛋白亲和力越高；Vd越大，与组织蛋白亲和力越高；一般Vd越小药物排泄越快，而Vd越大排泄越慢，毒性可能更大。计算用药剂量：D=VdC不同病人用同一制剂，由于不同Vd而血药浓度不同。一般认为Vd与体表面积成正比，故用体表面积计算药量最为合适。,意义：,5.一级消除速率常数（Ke）,单位时间内消除药物的分数，体内各种途径消除药物的总和。含义：它不表示单位时间内实际消除的药量，而是体内药物瞬时消除的百分率。,6.Half-life(t1/2,消除半衰期),血浆药物浓度消除一半所需时间First-order一室模型：t
33、1/20.693/Ke，二室模型：t1/20.693/t1/2与浓度无关，为恒定值Zero-ordert1/2=0.5 C0/Ke,t1/2的意义：反映药物消除快慢的程度，也反映体内消除药物的能力；按t1/2的长短常将药物分为5类，超短效为t1/2 1h，短效为14h，中效为48h，长效为824h，超长效为 24h；根据t1/2可确定给药间隔时间；,7.Clearance(CL,清除率),指单位时间内整个机体或某个器官能消除多少容积血中所含的药物，即单位时间消除的药物表观分布容积数。反映肝肾功能。,计算方法：,CL A/AUC（A为体内药物总量）一级消除动力学，恒比消除，故CL是恒定值 CL
34、KeVd零级消除动力学，RE以恒速消除，不随C而变，故CL值可变。,8.Steady-state concentration(Css),在恒定给药间隔时间重复给药时，如果给药间隔时间（）短于药物清除尽的时间，药物可在体内积累，随给药次数增加，当给药速度（RA）等于消除速度（RE）时，血药浓度达到稳态。,9.Fluctuation Range(波动度),波动度取决于给药间隔时间，越大波动越明显。可通过调节来调节波动度。对有效血药浓度范围很窄的药物很重要，可根据所要求的波动率和药物半衰期来考虑一个药物适于静滴或多次静注。,药物剂量的设计和优化,Section 7,Target concentrat
35、ion(靶浓度),有效而不产生毒性反应的稳态血浆药物浓度（Css）根据靶浓度计算给药剂量，制定给药方案。给药后还应及时监测血药浓度，以进一步调整剂量，使药物浓度始终准确地维持在靶浓度水平。,Maintenance dose(维持量),临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。因此，要计算药物维持剂量。,Maintenance dose(MD),To maintain SS,the dosing rate must equal to the rate of elimination.That is dosing rate=rate of elimination
36、,TC:Target concentration,CLTCDosing interval,F,MD=,Question,某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药?加大剂量缩短给药间隔时间其它方法,?,缩短给药间隔时间,加大剂量,Loading Dose(负荷量）,Loading dose is dose required to achieve a specific plasma drug concentration level immediately with a single administration.,即每隔一个t1/2给药一次时，负荷量为维持量的2倍。,首剂加倍,除少数t
37、1/2特长或特短的药物，或零级动力学药物外，一般可采用每一个t1/2给予半个有效量（half dose at half-life interval）并将首次剂量加倍是有效安全、快速的给药方法。,不规律用药的药物浓度-时间曲线,个体化给药方案,由于个体差异的存在以及临床上影响药物药动学的各种因素的存在，给药方案往往需要进行适当调整以适合于不同的个体，特别是对治疗指数较低的药物。个体化给药方案的调整包括药物的种类、给药途径、给药时间、给药剂量等。,Important Pharmacokinetics Calculations,Single-Dose EquationsVolume of distribution(Vd):Half-life(t1/2):Multiple Doses or Infusion Rate EquationsLoading dose(LD):Maintenance dose(MD):,
