临床药理学教学资料临床药理学第6章.ppt

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1、1,第六章 新药的临床研究与设计,第一节 新药的基本概念,药品：用于预防、治疗、诊断人的疾病有目的地调节人的生理功能并规定有适应证或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等,新药：药品注册：为保证药品的安全、有效和质量可控，国家规定，凡在中华人民共和国境内进行药物临床试验、药品生产或者进口、进行相关的药品检验的药品，均必须进行药品注册。药品注册是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定的程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并决定是否同意其申请的

2、审批过程。,药品注册申请包括新药申请、仿制药申请、进口药品申请、补充申请、再注册申请 现代药 传统药,第二节 新药研究的基本过程,新药开发过程及其临床分期,实验药理 临床前药理 临床药理,第三节 临床药理学试验,GCP 药物临床试验质量管理规范 是国家药品监督管理部门对药品临床试验提出的标准化要求，是国家为了保证药物临床试验过程规范、结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全所制定的具有法律意义的文件。药物临床试验包括临床试验设计、组织、实施、监察、审核、记录、分析、总结和报告，GCP均做了明确的规定。,7,新药临床研究的概念和意义,概念 指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，

3、以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄。目的 确定试验用新药的有效性和安全性内容 临床试验 生物等效性试验应遵循的原则 科学原则 伦理学原则 GCP和相关法规 专业和统计学原则,Fr比较试验随机对照试验,8,一、临床试验前的准备与必要条件,9,实施新药临床试验的必备条件,获得SFDA审批的新药临床试验批准文件符合规范的药检报告内容齐备的研究者手册具有资格的药物临床研究机构合格的研究人员规范化设计的新药临床试验方案制定可操作的标准操作规程（SOP）研究者对试验药物研究背景的了解研究者对SFDA批准文件的审批结论的理解符合规范药检报告的要求,10,二、受试者权益

4、的保障,知情同意书 伦理委员会,11,赫尔辛基宣言：医师应当得到研究对象自愿地申明同意，最好是书面的。如果医师认为有必要不征求病人同意，则在试验方案中应当写明其理由。美国：法律规定必须取得病人书面同意并知情。英国：医学会建议，要取得病人同意，实际上由地方伦理委员会决定。法国：一般不要求取得同意，特别是癌症。德国：每个试验都要经过律师审查。,试验是否需要征得病人的同意,12,知情同意书,每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者须向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和危险、可供选用的其他治疗方法以及符合赫尔辛基宣言规定的受试者权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意，须以签名和注明

5、日期。语言要通俗，对于不良反应要充分说明。,13,伦理委员会,由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织。其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。,14,临床试验的基本步骤,临床前研究 试验方案 病例报告表（CRF）制定 向国家药品监督管理局（SDA）申请、批准 中心（医院）、主要研究者、研究者 主要研究者（PI）会议 机构审查委员会（IRB）通过,15,临床试验的基本步骤（续）,（随机安排表）良好的组织和监查工作（分药、监查）（数据管理计划）数据管理（保证数据

6、的正确完整）（统计分析计划）统计分析（描述性统计，假设检验）统计分析报告 临床试验报告 结果的申报和发表,16,临床试验方案设计的三要素,三、临床试验方案,处理因素,17,临床试验方案,由申办者和研究者共同讨论制定并签字，报伦理委员会审批后实施。编写研究方案需要较高的专业水平，由多方面的专家参加，其中统计学专家尤为必要。必须由参加临床试验的主要研究者、其所在单位以及申办者签章并注明日期。GCP 规定了临床试验方案应包括的内容。,18,1.方案封面：题目、批准文号、研究单位、申办单位、主要研究者、原始资料存放处、数据统计单位等。2.试验目的，试验背景；3.申办者的姓名、地址；试验场所；研究者的姓

7、名，资格和地址；4.试验设计的类型；5.受试者的入选标准、排除标准、剔除标准；6.受试者例数的估算；7.用药方案；8.检测指标；9.试验用药及对照药的管理；10.临床观察、随访步骤及保证依从性措施；11.中止试验的标准、结束临床试验的规定；12.疗效评定标准；,新药临床试验方案的主要内容（1）,19,13.受试者的编码、随机数表及病例报告表的保存；14.不良事件（adverse event，AE）的记录要求；15.试验用药物编码的建立和保存，揭盲方法和评价紧急情况下破盲的规定；16.统计计划，统计分析数据集的定义和选择；17.数据管理和可溯源性的规定；18.临床试验的质量控制与质量保证；19.

8、试验相关的伦理学；20.临床试验预期进度和完成日期；21.试验结束后的随访和医疗措施；22.各方承担的职责及其他有关规定；23.参考文献。,新药临床试验方案的主要内容（2）,20,新药临床试验方案设计的要点,医学专业设计的技术规范 方案设计的科学性和可靠性要素 统计设计的基本要求 伦理设计原则 临床试验的质量控制和管理,新药的临床试验分期,新药的临床试验分为I、期I临床试验是初步的临床药理学人体安全性评价试验，观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，提供给药方案。II临床试验是随机双盲对照临床试验，对新药有效性及安全性作出初步评价，确定剂量。期临床试验是扩大的临床试验，进一步评价新药的有效

9、性和安全性。期临床试验是新药上市后监测，在广泛使用条件下观察疗效和不良反应。,一、I期临床试验,内容：药物耐受性试验与药动学研究。目的：在健康志愿者中研究人体对药物的耐受程度并通过药代动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为新药期临床试验提供安全有效的合理试验方案。,I期临床试验是新药人体试验的起始阶段。(一)I期临床试验研究计划的制定 必须获得临床试验批文，新药质量检验合格证明，审查全部临床前研究资料，制定项目研究计划。(二)受试者签署知情同意书 I期试验前，每名志愿受试者对所参加的试验在知道详情的前提下应签署书面知情同意书，各种药物的知情同意书中应把该药的具体情况包括药效和

10、不良反应等列出。,耐受性试验一般在健康志愿者中进行。(1)耐受性试验分组：从初试最小剂量到最大剂量之间分若干组，各试验组剂量由小到大逐组进行，每组68人，不得在同一受试者中进行剂量递增的连续耐受性试验。(2)确定最小初试剂量：初试剂量一般可用同类药物临床治疗量的1/10开始，LD50的1%或ED50的1/101/3，大动物的最大耐受量的1/51/3。(3)确定最大试验剂量：最大剂量可采用同类药临床单次治疗量。当最大剂量组仍无不良反应时，试验即可结束。当剂量递增列出现第一个轻微不良反应时。虽未达到最大剂量，亦应结束试验。,(三)耐受性试验,1.受试人数：2030人2.分组：每种给药途径设一组，根

11、据需要设计开放实验或盲法试验。3.研究结果与数据处理：详细说明研究方法与计算公式受试者各项检查观察记录表血、尿药物浓度测定原始数据及结果药动学参数对期临床试验给药方案提出建议,（四）药代动力学研究,二、期临床试验,(一)期临床试验的主要目的 确定试验药品是否安全有效，与对照组比较有多大的治疗价值，通过试验确定适应证，找出最佳的治疗方案包括治疗剂量、给药途径与方法、每月给药次数等，对本品有何不良反应及危险性作出评价并提供防治方法。,1选择临床试验负责单位与主要研究者。2必须获得药政管理当局批准临床试验的批准文件。3制定临床试验方案。4备齐试验药品，对照药品，病例观察表，随机表，以及 试验所需的有

12、关试剂等。临床试验品需标明批号、有效期，并提供该批号样品经药检权威部门检验合格书。5试验方案需获本单位伦理委员会批准。,(二)期临床试验前的准备工作,6按试验方案规定的适应证选择受试者，试验前向受试者介绍本项试验并获得受试者书面或口头知情同意书。7熟悉试验药与对照药的性能、药理作用与毒副作用，复习有关研究资料。8复习药政部门对本类新药临床试验的要求及有关规定。9检查临床试验中有效性与安全性各项指标的检测方法及判断标准是否符合审评要求。10对整个临床试验的质量控制制定相应措施并制订临床试验标准操作规程(SOP)及准备受试者各项检查、观察与治疗流程表。,1负责单位的条件 2参加单位的条件 3参加新

13、药临床试验的主要医师应经过临床药理专业培训 4负责单位与参加单位均应对临床试验制定相应的质量控制措施 5主办单位在确保新药临床试验质量中的职责与作用,(三)多中心临床试验的质量控制要点,(四)临床试验设计的原则,期临床试验设计符合“四性原则”，即：代表性是指受试对象的确定应符合统计学中样本的抽样总体规律原则。重复性是指试验结果准确可靠，经得起重复验证。随机性是试验中二组病人的分配是均匀的，不随主观意志为转移。合理性是指试验设计既符合专业要求与统计学要求，又要切实可行。,1对照试验 新药临床试验必须设对照组。对照试验是指比较二组病人的治疗结果。一组用试验药品，即研究中新药，另一组用已知有效药物，

14、或称为标准药物作为阳性对照，或用无药理效应的安慰剂作为阴性对照，两组病人条件相似。,(五)期临床试验设计,(1)无效假设与二类误差:统计学处理的方法是先假设A与B两药的药效之间并无差别，所有的差别都可能是非药物因素所造成的机遇，可称之为概率，这就是统计学上的无效假设。临床试验中把可能存在的假阳性误差称为I类误差，用值表示。临床试验中的类误差即为假阴性误差，用值表示。,(2)无对照试验与历史性对照的问题:无对照试验的问题是无法排除药物以外因素在临床治疗效果中所起的作用。由于试验是开放的，无法排除医生与病人的主观偏因。因此，无对照开放试验的临床有效率往往比随机对照双盲试验偏高。(3)常用的对照试验

15、设计：包括平行对照试验与交叉对照试验。,2随机化设计 对照试验中各组病例的分配必须实行随机化。随机分组的目的是使试验对象被均匀地分配到各试验组去，不受试验者主观意志或客观条件的影响，排除分配误差。3盲法试验 在随机对照试验中，普遍采用盲法试验，目的为排除试验者与受试者主观偏因对试验结果的影响。,4安慰剂 安慰剂是指没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等，用来作为临床对照试验中的阴性对照。并非所有的随机对照试验都必须用安慰剂对照，很多情况下都选用标准药物作阳性对照。但有些作用微弱的药物为了准确评价其有效性应设立安慰剂对照。5病例选择与淘汰标准 临床试验前，应规定病例选择标准与淘汰标准在试验过程中不得任

16、意取舍病例。,6药效评定标准 我国临床疗效评价一般采用四级评定标准：痊愈或临床缓解、显效、进步或好转、失败或无效。以痊愈+显效或临床缓解+显效计算有效率()。7病人的依从性 临床试验中，病人的依从性最重要的一点是按规定服药。实践证明，受试者虽然同意参加试验，要真正做到“依从”并不容易。8临床试验的病例数估计(1)根据统计学要求估计病例数(2)按专业要求估计病例数(3)按照新药审批要求完成病例数,9不良反应评价 临床试验中不良反应包括临床反应与化验异常。不良反应常分为A、B两型，也有分为A、B、C三型的。A型反应是由药物过强的药理作用或由于与其他药物出现相互作用所引起。临床试验中观察、检查和评价

17、的主要是A型反应。B型反应又称为特异反应，可危及生命且不能预测，一旦发生，需立即向主办单位与药政管理部门报告。C型反应常以疾病形式出现，在新药试验中不易被察觉，常通过流行病学研究发现。七级标准判定反应与药物之间的关系：有关，很可能有关，可能有关，不大可能有关，可能无关，无关及无法评价。五级标准判定反应与药物之间的关系：有关，很可能有关，可能有关，可能无关，无关。,10原始记录与临床资料的统计处理 临床试验的原始记录包括病历、观察表、临床化验及各种功能检查结果，以及各种特殊检测结果如血药浓度测定结果等(包括数据处理的原始记录)。事先应对临床试验的原始记录和数据处理规定具体要求，争取做到电脑储存与

18、分析来自临床和实验室的资料。临床研究资料有计数资料与计量资料两类。,三、期临床试验,期临床试验是扩大的临床试验 目的：进一步评价新药有效性和安全性。我国现行新药审批办法规定：在完成100对病例的期临床试验的基础，进一步完成300例的期临床试验；试验单位不少于3个；试验设计原则及要求一般应与期临床试验一致，但并非必须用盲法。,四、期临床试验,期临床试验：即上市后临床试验，又称上市后监察。期临床试验可包括以下内容：(1)扩大临床试验(2)特殊对象的临床试验(3)补充临床试验(4)不良反应考察,41,新药临床试验的总结报告,随机入组实际病例数和实际完成的病例数；有效性评价；安全性评价；多中心试验时，

19、各中心间差异情况应予分析；综合分析与结论。,42,谢谢！,43,医学专业设计的技术规范,(1)诊断标准、疗效评定标准的建立(2)制定入选、排除等标准的基本点(3)给药方案的确立,(1)诊断标准、疗效评定标准的建立,诊断标准和疗效评定标准确立原则采用国际、国内普遍推行的诊断和疗效评定标准；权威机构颁布、全国性专业学会和权威著作标准；注意标准的公认、先进、可行，并注明来源。临床症状、体征的指标量化指标量化的意义、原则有意义的指标量化主观指标量化记分量化指标采集的规范化 制定疗效的主要评定指标 选择反应适应征的特异性症状、体征的指标；不应选择可明显自愈倾向的临床症状、体征；不应选择与疾病诊断标准不一

20、致的临床、症状体征来作为主要效应指标。,45,(2)制定入选/排除等标准的基本点,入选标准临床公认的疾病适应征的诊断标准特殊诊断标准特殊疾病说明要求病程和病情轻重程度的选择排除标准具有特异性及合理性疾病：患有试验药物适应征以外的疾病对试验药物易产生毒性反应的人群剔除标准：事先确定的剔除标准应从治疗或评价的角度考虑，并说明理由。剔除的受试者随访观察措施及随访时间也应描述。脱落标准：所有填写了知情同意书并筛选合格进入试验的患者，无论何时何因退出临床研究，只要没有完成方案所规定的观察项目，则为脱落病例。,46,剂量与疗程试验药物剂量的选择，对照药物剂量的选择疗程的规定合并用药的规定从试验的科学性与安

21、全性角度考虑允许合并用药的规定（具体药物及其剂量与疗程）禁止的合并用药,(3)给药方案的确立,47,临床试验方案设计的科学性和可靠性,(1)实行随机分组(2)合理设置对照(3)重视盲法设计,48,(1)实行随机分组,目的：为了保证试验组和对照组的均衡性。随机分组方法单纯随机（掷币法、随机数字表法）区组随机（区组随机表）分层分段均衡随机,49,(2)合理设置对照,对照的目的：比较新药与对照治疗结果的差别有无统计学意义。对照的意义：判断受试者治疗前后的变化是试验药物，而不是其它因素如病情的自然发展或受试者机体内环境的变化所引起。但两组病人其它条件必须均衡。对照组的类型 安慰剂对照 空白对照 剂量对

22、照 阳性药物对照 可以是一个对照组或多个对照组对照方式平行对照交叉对照,50,对照药的选择,阳性对照药 临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品。选同一家族中公认较好的品种。选择特定的适应证和对这种适应证公认有效的药物。阴性对照药（安慰剂）某些疾病无有效药物治疗，或疾病本身即自限性疾病。常用于轻症或功能性疾病患者。试验药物作用较弱，为确定药物本身是否有肯定治疗作用。,51,安慰剂,安慰剂效应 安慰剂的药理效应剂量效应相关性 镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率 35%安慰剂的不良反应 剂量效应相关性 安慰剂在药物评价中的作用 排除非药物因素的作用，降低假阳性 监测临床试验中，测试方法的灵敏度

23、、可靠性 排除精神作用在治疗中的作用 排除疾病本身的自发变化,52,使用安慰剂对照的注意事项,53,(3)重视盲法设计,盲法意义 最大限度地减少由于受试者或研究人员了解治疗分配后引起的在管理、治疗或对病人的评价以及解释结果时出现的偏倚。盲法类型 单盲法试验 双盲法试验 双盲、双模拟技巧 盲法实施过程 盲底产生 应急信件准备 盲底保存 揭盲规定,54,双盲法和双盲双模拟法示意图,双盲法,双盲双模拟法,A药,B药,A药,B药,试验药 1A药安慰剂,对照药 2B药安慰剂,服A药组：,(A试验药，B安慰剂 14),服B药组：,(B试验药，A安慰剂 23),3,4,55,统计设计的基本要求,规范、适用的

24、新药临床试验方案，应该由临床专家和生物统计专家共同完成。统计设计的基本内容试验设计的类型优效、等效、非劣效性检验，设盲水平等随机化分组方法分层分段随机：中心、疾病亚型分层。事先确定中心数及中心病例数数据管理与数据集的统计分析数据迅速、完整、无误纳入报告，数据管理步骤记录备查,56,分析内容,人口学及基线比较：描述统计分析计划和获得最终结果的统计方法。疗效分析：主要指标和次要指标的统计分析方法（公认的方法和软件）及疗效评价方法等。安全性分析：安全性评价方法，重点阐述如何分析、比较和统计检验以及离群值和缺失值的处理，包括描述性分析、假设检验以及协变量分析（包括多中心研究时中心间效应的处理）。期中分析,57,伦理设计原则,(1)风险与受益的分析(2)知情告知(3)伦理审查的约定,58,临床试验的质量控制和管理,(1)试验质量控制与保证(2)试验药物的管理(3)临床试验的监查,