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1、乳腺癌的内分泌治疗与植物雌激素,李 平 安徽省立医院中医肿瘤科（国家中医肿瘤病学重点学科建设单位）,乳腺癌内分泌治疗的生物学机制,乳腺的发育有赖于多种激素的协调作用。正常乳腺的上皮细胞存在多种激素受体,如ER、孕激素受体、雄激素受体、泌乳素受体等。乳腺癌细胞可以保留全部或部分的激素受体,其生长受激素水平的影响,被称为激素依赖型乳腺癌;反之,称为非激素依赖型乳腺癌。促进激素依赖型乳腺癌生长的主要激素为雌激素,雌激素可以与细胞核内的雌激素受体结合,形成雌激素-雌激素受体复合物,该复合物与靶基因的雌激素反应元件结合并影响靶基因的转录,从而促进癌细胞的增殖;另外,雌激素还可以直接和其他转录因子相互作用
2、,或者激活细胞膜上的生长因子并通过其他生物信号途径影响癌细胞的增殖和分化。内分泌治疗就是通过降低雌激素的水平或阻止雌激素作用于靶细胞的各个环节,从而达到抑制或阻止癌细胞增殖、生长的目的。,TAM与雌激素受体,属于第一代选择性雌激素受体调节剂,具有雌激素激动和拮抗雌激素的双重作用:在乳腺组织中产生雌激素拮抗的作用,而在子宫和骨组织则产生类雌激素样作用。因其化学结构与雌激素相似,能在乳腺组织中和雌二醇竞争乳腺癌表面的雌激素受体,形成复合物进入胞核,使胞质内能与激素受体结合的雌激素明显减少,且此复合物在胞核内储留时间较长,使胞质内雌激素无法补充,导致胞核受体减少甚至耗竭,最终表现为持久的雌激素拮抗作
3、用;,TAM,TAM的抗肿瘤作用还与其他因素有关:如通过与受体结合后,可降低细胞膜的通透性,减少转移酶这一癌症促进剂的生成;使细胞间结合部位刚性增强,从而减少肿瘤细胞的侵入性转移;随着膜通透性下降,细胞膜上各种酶、受体和通道的活性也下降,使蛋白质活性受抑,雌激素依赖的蛋白质合成减少,抑制癌细胞的增殖。TAM对ER和/或PR两项均阳性的治疗反应最敏感,效果最好;单纯ER阳性而PR阴性者也能达到相对满意的疗效。,TAM,美国国家癌症综合网乳腺癌治疗指南推荐对绝经前激素受体阳性乳腺癌术后辅助内分泌治疗:先用TAM治疗23年,如绝经后可改用第3代AIs;如TAM治疗23年未绝经可继续用至5年,如5年后
4、进入绝经期,再用5年第3代AIs作为后续强化治疗;如TAM治疗5年后仍未绝经,则不再继续内分泌治疗。,TAM在乳腺癌术后辅助治疗中应用的共识,辅助内分泌治疗的决定因素为激素受体状况,ER阳性者效果最好,部分ER阴性但PR阳性的患者也可以使用三苯氧胺。三苯氧胺合适的服药时间为5年,再延长用药时间不能提高疗效。三苯氧胺的疗效与患者的年龄关系不大,绝经前后均可使用服用三苯氧胺能显著降低ER阳性患者对侧乳腺癌的发生风险。长期服用三苯氧胺将明显增加子宫内膜癌的发生风险。ER阳性患者化疗后加三苯氧胺,比单用化疗或单用三苯氧胺 效果好,且化疗后序贯合用三苯氧胺的效果优于同时合用。,TAM具有雌激素激动和拮抗
5、雌激素的双重作用常见的不良反应有:发热、乏力、颜面潮红、恶心、食欲减退、皮疹、阴唇搔痒、血栓性疾病、以及阴道出血、分泌物增多、月经失调、子宫肌瘤,长期服用有可能增加子宫内膜癌发生的危险,子宫内膜增厚的诊断,监测子宫内膜的常用方法为阴道B超检查及诊断性刮宫。阴道B超经济、方便、无创，能清晰显示子宫内膜并准确测量内膜厚度，是目前评价内膜厚度的一种可靠实用的方法。Cohen等提出阴道超声下子宫内膜厚度8 mm为诊断子宫内膜增厚的标准，需做活检；子宫内膜厚度5 mm不需活检；内膜厚度在58 mm之间的需要结合其他危险因素综合分析。,子宫内膜增厚的治疗,给予孕激素（安宫黄体酮）10 mg，每日1次，共1
6、0天，然后停药造成增生的子宫内膜脱落。以后每6个月重复给予孕激素，使子宫内膜定期脱落，起到预防性作用，减少子宫内膜增厚的发生。中医辨证属于阴虚湿热，中药给予养阴清热活血。补肾、贞芪扶正中药少用。,托瑞米芬(商品名法乐通TOR),新一代雌激素受体拮抗剂,为TAM的衍生物,对雌激素受体有更高的亲合力,能显著降低细胞膜上ER的数量,有较强的抗雌激素作用,而类雌激素作用轻微,引发子宫内膜癌的危险只有TAM的1/2-1/3。主要在肝脏代谢,分布在肺,因而对肺转移效果更好。该药是继TAM后首个被美国FDA批准用于乳腺癌的雌激素受体调节剂,是目前唯一可以替代TAM用于绝经前、后及早、晚期乳腺癌的药物。,氟维
7、司群(商品名法洛德西),是一种对所有组织的雌激素受体均有拮抗作用的非甾体类雌激素受体抑制剂,对内分泌治疗抵抗性和耐药的患者仍然有效,2002年4月美国FDA批准该药应用于TAM治疗失败的ER阳性绝经后转移性晚期乳腺癌的解救治疗,思考？,利用孕激素与雌激素的关系,孕激素增加、通过抑制促肾上腺素皮质激素的分泌,减少肾上腺皮质激素中雌激素的产生;与孕激素受体结合后竞争性抑制雌二醇与ER的结合,另可通过阻止ER在细胞核内的积聚等多途径抑制卵巢功能而发挥抗乳腺癌作用。代 表药物为甲孕酮(MBA)和甲地孕酮(MA)孕激素疗效与他莫昔芬相同,他莫昔芬治疗失败后孕激素仍有26%-60%的有效率,但孕激素治疗失
8、败再用他莫昔芬,则有效率仅0.5%。故孕激素主要用于转移性乳腺癌的二线治疗,而少用于术后辅助治疗。对骨转移,其疗效和止痛作用优于他莫昔芬,应为首选。,芳香化酶能使类固醇合成雄激素最后转变成雌激素,芳香化酶抑制剂作用机制是通过抑制芳香化酶的活性,阻断卵巢以外组织的雄烯二酮变成雌二醇并阻断睾酮转化为雌酮。如绝经前的妇女服用第三代芳香化酶抑制剂后,类固醇合成雄激素最后转变成雌激素的量减少，启动垂体的卵泡刺激素和黄体 生成素的调节,可由垂体分泌促性腺激素来促进卵巢分泌雌激素。因此对绝经前的乳腺癌患者,单纯使用芳香化酶抑制剂不能有效导致雌激素的下降。,绝经妇女,因其卵巢不再产生雌激素,雌激素主要来源于肾
9、上腺分泌的胆固醇的转化,雄激素经芳香化酶转变为雌激素的过程不再受垂体调控,故芳香化酶抑制剂可使绝经后的乳腺癌患者大大受益,第三代芳香化酶抑制剂,第三代芳香化酶抑制剂来曲唑(Letrozole、商品名弗隆)、阿那曲唑(Anastrozole、商品名瑞宁得)、依西美坦(aromasin商品名阿诺新)。AI分为与芳香化酶不可逆结合的甾体类和可逆性结合的非甾体类两类,它们可以使芳香化酶的活性可逆或永久性灭活,从而抑制雌激素的合成。具有明显降低雌激素水平的作用,病人的耐受性好。,第三代芳香化酶抑制剂对于ER(+)的绝经后乳腺癌治疗中与TAM相比,疗效可与TAM相媲美,甚至对于TAM治疗耐药的乳腺癌仍然有
10、效。致疾病进展时间(TTP)、客观缓解率(ORR)、临床受益率(CB)、早期生存率(TTF)等四项指标均 显著优于TAM,对受体情况不明的转移性乳腺癌的有效率亦 明显高于TAM,且不论任何年龄、任何转移部位疗效都比 TAM好,对年龄大于70岁(80%雌激素受体阳性)的患者效果更好。,内分泌治疗的时机,对于激素受体阳性和受体不确定的低危患者可先行 内分泌治疗。对中危和高危患者应先选择化疗再序贯内分泌治疗。对内分泌不敏感的中、高危患者则需选择联合化疗或新药 单药化疗。对复发转移的晚期乳腺癌,可以参考以下方案:对激素依赖性老年和内脏以外复发转移的患者在没有疾病迅速进展的情况下,建议首选内分泌治疗而不
11、是化疗。,内分泌治疗的时机,进展期乳腺癌患者在化疗见效后或化疗效果不理 想时不应该只局限于寻找新的化疗方案而更应该着眼于寻找转换到内分泌治疗的时机。无法继续耐受化疗的激素受体阴性的患者并非对 内分泌治疗绝对无效,仍有5%的病人获得缓解。若转移部位在软组织和(或)骨的患者适合内分泌 治疗,而ER阴性、发展快、无病间歇期短、炎性 乳腺癌、肺和(或)肝有转移者原则上不适合内分泌治疗。内分泌治疗是独立有效的治疗手段,不主张不同类 别的内分泌治疗药物联合应用。,For 受体 to 雌激素 中药 植物雌激素,中医对乳腺癌的认识,外科正宗谓：“经络痞涩，聚结成核，初如豆大，渐成棋子，半年一年，二载三载，不痛
12、不痒，渐渐而大，初生疼痛，痛则无解，日后肿如堆栗，或成覆碗，色紫气秽，渐渐溃烂，深者如岩穴，凸者如泛莲，疼痛达心，出血则臭，其时五脏俱衰，四大不救，名日乳岩，凡犯此者，百人必百死。”,植物雌激素(phytoestrogen),是指某些能结合并激活哺乳类动物及人类的雌激素受体,从而具有雌激素样和/或抗雌激素活性的植物成分。包括:黄酮(flavones)、异黄酮(isoflavones)、二氢黄酮(flavanones)、黄酮醇(flavonols)、香豆素(coumestans)、木脂素(lignans)等。,植物雌激素存在于植物性食品中,如大豆及其制品、大米、石榴、苹果、小麦、大蒜、燕麦、咖啡
13、、茴香、甘草、大麦、欧芹、樱桃、酵母和土豆,其中大豆及其制品中异黄酮类化合物含量最丰富。膳食木酚素的主要来源是谷物及其它富含纤维的食物,尤其以亚麻籽含量最高(600mg/kg3700mg/kg)。,大豆,食物中的异黄酮与葡萄糖结合形成糖苷,大豆的主要糖苷是黄豆苷、染料木苷和glycitin。未发酵的豆制品中,-葡糖苷结合物为异黄酮的主要存在形式,发酵豆制品中则以非结合配基化合物的形式存在。糖苷经胃中的细菌或体外发酵水解脱掉葡 萄糖基,分别形成糖苷配基黄豆苷原、染料木黄酮和大豆黄素(6,7,4三羟基异黄酮,glycitein),部分异黄酮则在胃中酸解。染料木黄酮中的一部分进一步代谢为对乙基酚,黄
14、豆苷原则分解为二氢黄豆苷原(dihydrodaidzein)、去甲基安哥拉紫檀素(O-demethylangolesin,O-DMA)和雌马酚。,植物雌激素的生理效应,植物雌激素与17-雌二醇的结构相比,都具有两个芳香环,尽管A环和B环的连接碳链不一样,但能引起雌激素活性的羟基取代位置都一样。由于与雌二醇(oestradiol)结构相似性,植物雌激素可以与雌激素受体(ER)结合发挥微弱雌激素效应,也可与雌二醇竞争性结合ER,表现出雌激素拮抗作用,对激素相关性疾病具有保护作用。植物雌激素的雌激素作用和抗雌激素作用,取决于剂量及机体的甾体雌激素状态。,植物雌激素可以减少性激素依赖性肿瘤,异黄酮的雌
15、激素作用能抑制促进癌细胞生长的酪氨酸激酶活性,影响细胞有丝分裂过程,调控细胞增殖与凋亡;染料木黄酮能抑制DNA修复酶拓扑异构酶活性,其抗氧化作用能阻止DNA的氧化损伤;植物雌激素作为免疫增强剂,可以活化免疫细胞,增强机体免疫力。异黄酮和木酚素与雌二醇竞争子宫内型核雌激素受体位点,通过对细胞生长的调节发挥抗增生和抗雌激素作用。,人乳腺癌MCF-7细胞系中性激素结合球蛋白(SHBG)对雌二醇有抑制作用,木酚素和异黄酮通过促进性激素结合球蛋白在肝内的合成,降低性激素依赖性肿瘤的发病危险;植物雌激素能影响绝经妇女血清雌激素水平,使月经周期延长,从而缩短黄体期雌二醇的接触时间,减少乳腺癌的危险性;染料木
16、黄酮通过控制酪氨酸激酶如FGF受体或抑制由bFGF激活的S6激酶抑制内皮细胞增生、转移和浸润,防止血管生成和肿瘤浸润;植物木酚素还具有抗病毒、杀菌、抑霉作用。,大豆对乳腺癌有益,对绝经前妇女的研究显示,豆类食品的摄入能降低卵巢雌激素水平,使乳腺癌发病危险下降。Lu LJ,Anderson AE,Grady JJ,et al.Decreased ovarian hormones during a soya diet:Implications for breast cancer prevention.Cancer Res,2000,60(15):4112-4221.绝经后妇女的研究发现,大豆的摄入
17、能减少具有DNA损伤作用的4-羟基雌激素代谢物的产生,相对增加无损伤作用的2-羟基代谢物,这是大豆对乳腺癌的另一可能保护机制。Xu X,Duncan AM,Wangen KE,et al.Soy consumption altersendogenous estrogen metablism in postmenopausal women J.Cancer Epidemiol Biom ark Prev,2000,9(8):781-786.,人参,Cni等对1455名受试者进行人参与乳腺癌患者生存期及生存质量关系的队列研究发现，与从未服用过人参的乳腺癌患者相比，规律服用者其死亡风险明显降 低;且
18、自确诊后实时使用人参的累积量和其生存质量指数呈正相关。Cui Y，ShuXO，Gao YT，et al.Association Of Ginseng Use with survival and Quality Of Life among Breast Cancer Patients.Am J Epidemiol，2006，163(7):5一653.,人参提取物的活性进行研究发现，任何剂量的人参都没有诱导AP活性的作用，显示人参没有雌激素活性。人参提取物均和ER亚型相结合，对ER的亲和力大于其他受体2一3倍。而Rbl与Rgl对ER并没有亲和力。,丹参,丹参提取物239对ER阳性和阴性人乳腺癌细 胞系均有显著抑制作用，对于ER干细胞其有效力和选择性分别为TAM的10倍与20倍，可有效抑制ER阴性且HER2过表达的细胞.,谢 谢！欢迎登陆安徽中医肿瘤网,
