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1、糖尿病肾病与酮酸饮食治疗,内容提要,糖尿病流行病学糖尿病肾病概况糖尿病肾病的治疗低蛋白饮食治疗酮酸饮食治疗,1。糖尿病流行病学,全球,20002030,154 m370 m,55 m84 m,发达国家,发展中国家,99 m286 m,WHO,March 2003,糖尿病的全球负荷（20002030）,世界范围内患病率增加的主要原因为,高热卡摄入活动减少社会的老龄化,?,2。糖尿病肾病概况,糖尿病肾病是糖尿病的主要并发症之一。此病涉及肾脏小血管和肾小球病变，造成蛋白尿排泄和滤过的异常。30%的1型糖尿病、15-60%的2型糖尿病病人发展为糖尿病肾病,发病机理,肾小球入球小动脉扩张,高血糖,终末糖
2、基化物产生,肾小球高灌注、高压力,IV型胶原增生变性,炎症因子产生,血浆蛋白与肾小球基底膜结合,肾小球蛋白降解,血浆蛋白滤过,内皮损伤,系膜损伤,上皮损伤,血栓形成,细胞增生基质增生,蛋白尿,肾小球硬化,肾单位数量,系膜间质增生,细胞增殖,蛋白尿,形成自身恶性循环,高血压,糖尿病肾病已经成为终末期肾病的主要原因,任何一个国家通过透析、肾移植也只能解决一小部分患者的问题,Adapted from Breyer JA et al.Am J Kid Dis 1992;20(6):535.,时间(年),0,5,20,30,糖尿病开始,蛋白尿开始,终末期肾病,结构改变(肾小球基底膜增夺取系膜扩展),高血
3、压,糖尿病肾病的自然进程,明显肾病,(Scr,升高 GFR降低),初期肾病(高滤过,微白蛋白尿,血压升高),临床前的肾病,糖尿病肾病的分期 Mogensen,GFR与蛋白尿,GFR与蛋白尿,在2型糖尿病中微量白蛋白尿预示了肾脏病变的危险性,病人组和研究,观察时间(年),蛋白尿的累积发生率（%）,常规定义的MATanaka et al.,1998Ravid et al.,1993Ahmad et al.,1997 单次尿标本Gall and Parving(personal comm.)其他MA定义Mogensen,1984Yajima et al.,1988Kawazu et al.,1994
4、Haneda et al.,1992,655510985,53.136.520.734.822.435.64033.3,Caramori et al.,Diabetes,2000,De Zeeuw et al;Kidney Int,2004,Primary Composite Endpoint,0,10,15,5,Hazard ratio,0.5,2.0,2.95,4.4,5.25,Baseline Albuminuria(g/d),Baseline Albuminuria(g/d),0,0.5,2.0,2.95,4.4,5.25,ESRD,Hazard ratio,蛋白尿的基线水平和肾脏病事
5、件相关,De Zeeuw et al;Circulation,in press,CV Endpoint,Heart Failure,0,12,24,36,48,Month,0,20,40,60,%with CV endpoint,3.0 g/d,1.5 g/d,0,12,24,36,48,Month,0,20,40,60,%with heart failure,3 g/d,1.5 g/d,2型糖尿病蛋白尿的基线水平和心血管事件相关,蛋白尿：2型糖尿病中引起死亡率的危险因素,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0,1,2,3,4,5,6,年,生存率（所有原因所致的死亡率）,正常白蛋白
6、尿(n=191),微量白蛋白尿(n=86),大量白蛋白尿(n=51),Gall et al.,Diabetes,1995,p0.01正常相对于微量或大量白蛋白尿p0.05微量相对于大量白蛋白尿,3。糖尿病肾病的治疗,综合治疗（略）控制血糖控制血压控制血脂低蛋白+酮酸饮食治疗,糖尿病饮食指南的历史,从临床DN期开始低蛋白饮食治疗 肾功能正常DN病人饮食蛋白入量为0.8g/kg/d 肾小球滤过率下降后饮食蛋白入量为0.6g/kg/d,2003年ADA对DN病人低蛋白饮食治疗的建议,1.每日进食蛋白质0.6g/kg，同时服用复方a酮酸/氨基酸制剂2.保证每日热量达3035Kcal/Kg以避免发生营养
7、不良,糖尿病肾病低蛋白营养治疗方案,2004年中国糖尿病防治指南,2004/2005年中国慢性肾脏病蛋白营养治疗专家共识,蛋白入量从临床肾病期开始，即应减少饮食蛋白，推荐蛋白入量0.8g/kgd从GFR下降开始，应实施低蛋白饮食，推荐蛋白入量0.6g/kgd，并可同时补充复方a-酮酸制剂 0.12g/kgd,糖尿病肾病营养治疗实施方案,热量摄入实施低蛋白饮食治疗时，热量摄入需维持于3035kcal/kg d肥胖的2型糖尿病病人需适当限制热量（总热量摄入可减少250500 kcal/d），直至达到标准体重由于病人蛋白入量及脂肪入量均被限制，故所缺热量往往只能从碳水化合物补充，必要时应注射胰岛素保
8、证碳水化合物利用,其它营养素 各种维生素及叶酸应充分补充 磷入量应限制在800mg/d以下(最佳入量为500mg/d),低蛋白饮食的种类,LPD+复方a酮酸/氨基酸制剂 低蛋白饮食:0.6 g/kg/dVLPD+复方a酮酸/氨基酸制剂极低蛋白饮食:0.3g/kg/d复方a酮酸/氨基酸制剂（商品名:开同）,开同的独特成分,开同的组成Aimmermann配方,-酮 酸/羟 酸 必 需 氨 基 酸-酮异亮氨酸 67 mg L-赖氨酸75 mg-酮亮氨酸 101 mg L-苏氨酸53 mg-酮苯丙氨酸 68 mg L-色氨酸23 mg-酮缬氨酸 86 mg L-组氨酸38 mg-羟蛋氨酸 59 mg
9、L-酪氨酸30 mg钙盐 50 mg 总氮量36 mg,a酮酸独特的药理作用,开同延缓慢性肾脏病进展的独特药物,LPD+开同 面对的主要问题,肾功能进行性的丧失（GFR）大量蛋白尿伴发的高血压血糖控制/胰岛素抵抗血脂紊乱由无法排泄的代谢产物 的积聚所引起的尿毒症症状,对糖尿病肾病病人低蛋白饮食的顾虑,增加胰岛素缺乏或胰岛素抵抗病人发生营养不良的危险性为了维持理想的热卡摄入量而增加碳水化合物的摄入，从而使血糖的控制更为困难。,Effects of Low-Phosphorus,Low-Protein Diet Supplemented with Essential Amino Acids and
10、 Keto Analogues on“Overt”Diabetic Nephropathy低磷、低蛋白+开同 饮食对“显性”糖尿病肾病的影响,BarsottiInfusionstherapie 14:suppl 5.pp.12-16(1987),研究背景,糖尿病肾病患者进入显性蛋白尿阶段，2年左右进入ESRD，这与高血压、蛋白尿有一定关系接受血透或腹膜透析的1型糖尿病患者，1年内50%死亡，比非糖尿病患者高3倍肾移植只是在一定程度提高患者存活时间,研究目的,评价低蛋白饮食+开同 治疗对有轻度至中度肾功能不全、有显性蛋白尿的1型糖尿病肾病患者的作用,研究方法,8例“显性”糖尿病肾病的1型糖尿病患
11、者10年以上糖尿病病史间歇性或持续性大量蛋白尿GFR 进展性下降高血压视网膜病变第一阶段：蛋白入量1.2g/kg/d 9-24个月第二阶段：蛋白入量 0.3g/kg/d 开同126mg/kg/d(1片/5kg/d)11.57.3个月,病人入选资料,研究结果,肌苷清除率下降(mi/min/month),1.480.2 ml/min/month,0.130.3 ml/min/month,p0.001,尿蛋白及血清蛋白的变化,5.21.4,2.81.1,P0.005,6.40.6,7.10.4,P0.01,血糖与胰岛素用量,166.233.2,130.725.6,P0.02,47.117.0,38.
12、510.5,血脂代谢,220.154.5,197.424.2,254.638.0,165.121.7,P0.005,37.92。7,38.52.8,研究结论及讨论,肾功能的下降速度得以有效延缓GFR下降速度显著性延缓这种保护作用与控制血压无关，是独立的尿蛋白丢失显著性减少，总蛋白显著性提高是保护肾功能的主要机制之一血糖显著性下降减轻肾小球的高关注、高滤过，防止肾小球硬化尽管主要用碳水化合物提供热量，胰岛素用量并未增加，相反，4例患者的胰岛素用量下降外周组织对胰岛素的利用改善，蛋白分解的毒性产物减少，PTH、胰高血糖素下降血脂代谢得到改善,Dietary Treatment of Diabeti
13、c Nephropathy with Chronic Renal Failure.糖尿病肾病肾功能不全的饮食治疗,Barsotti et al.Nephrol Dial Transplant（1998).,13,49-52,研究背景,已经明确的前提显性蛋白尿一旦出现，肾功能迅速下降，治疗手段有限GFR下降的速度通常为 1ml/min/month3-4年后，GFR 通常50ml/min,50%患者迅速发展为ESRD 血糖控制阻止不了GFR的下降速度血压控制140/90mmHg可以延缓GFR的下降速度ACEI及ARB有独立的肾保护作用探讨LPD+开同 的意义,研究方案,患者：N=32(22 IDD
14、M,10 NIDDM/21M,11F)慢性肾功能不全为观察起点观察时间5.2+3.8年（3-10年）第一阶段：所有患者：自由饮食/无限制的低蛋白饮食，随访时间：1.81.6年第二阶段：第一组：19例患者（GFR:8.9 5.6 ml/min)，给予饮食方案A，随访期：3.7 3.1年 第二组：13例患者（GFR:44.6 12.8 ml/min)，给饮食方案B，随访期：3.7 3.1年,同时服用开同:1片/6kg/d,测定每日尿液尿素氮的排除量，监测低蛋白饮食的顺应性,实验结果,肌苷清除率的下降速度尿蛋白丢失血清白蛋白,0.90.62,0.220.21,p0.001,4.22.6,2.51.8
15、,P0.01,血糖与胰岛素用量,17458,12120,P0.05,4921,2810,P0.01,研究结论及讨论,LPD+开同 可以有效延缓糖尿病肾病进展GFR 下降速度显著延缓蛋白尿显著减少LPD+开同 可以被推荐在糖尿病肾病的早期（GFR开始下降）使用当肌酐清除率20ml/min时，最好使用更为严格的蛋白控制LPD+开同 不会导致营养不良LPD+开同 可以显著减少胰岛素用量LPD+开同 可以有利于控制血糖,Low Protein and Low Phosphorus Diet in Patients with Chronic Renal Failure：Influence on Gluc
16、ose Tolerance and Tissue Insulin Sensitivity 低磷、低蛋白饮食对慢性肾功能衰竭患者糖耐受及组织胰岛素敏感性的影响,H.GinMetabolism,Vol 36,No.11,1987;pp 1080-1085,患者资料,患者数量：10（6男、4女）年龄：30-65岁诊断：慢性肾功能不全（GFR25ml/min),无糖尿病病史、未接受透析治疗,未接受影响血糖的药物治疗肌苷：50212.8 mol/L尿素：24.52.5 mmol/L,饮食方案,研究开始前饮食蛋白入量1g/kg/d 入组后饮食蛋白：0.3g/kg/d磷：4-6mg/kg/d热量：40kca
17、l/kg/d 67%为碳水化合物30%脂肪补充开同：0.12mg/kg/d(1片/5kg/d）,研究方法,观察时间：4个月LPD+开同 前及4个月后，分别测定OGTT组织胰岛素敏感性试验实验技术胰岛素嵌夹技术,OGTT,P0.05,P0.02,胰岛素敏感性,P0.01,P0.01,P0.02,胰岛素敏感性,Insulin Level(uu/ml）,Glucose Infused(mg/m2/min),研究结论及讨论,尿毒症病人存在糖耐受高胰岛素血症可能的机制肝脏有胰岛素抵抗，内源性葡萄糖生成受抑制与脂合成及氨基酸转运有关，与糖代谢无关胰高血糖素升高，生长激素升高肝细胞对对胰高血糖素不反应PTH
18、增高抑制B细胞释放胰岛素尿素等毒性代谢产物胰岛素抑制物：McCaleb弱酸性、热稳定性肽分子量 1,000-3,000,研究结论及讨论,LPD+开同 使葡萄糖利用受损得到改善的机制外周组织胰岛素敏感性增强McCaleb 减少提高胰岛素在肝脏的降解纠正胰高血糖素升高，纠正生长激素升高纠正PTH增高高胰岛素血症纠正的其他益处动脉粥样硬化心血管病变,结论,LPD+开同 疗效有效延缓糖尿病肾病肾功能的下降打消了对糖尿病肾病病人低蛋白饮食的顾虑不会增加营养不良的危险性不会使血糖的控制更为困难,LPD+开同的其它作用,纠正CKD患者代谢性酸中毒治疗CKD患者继发行甲旁亢治疗肾性骨病抗氧化作用,Low Bi
19、carbonate Level As The Main Factor Associated With Malnutrition In Severe CRF Patients On Conservative Treatment碳酸盐水平低是接受保守治疗的严重慢性肾功能衰竭患者营养不良的主要因素,Adamasco CupistiAbstract From 39th Congress Of EDTAJul 14-17，2002；Copenhagen，Denmark,研究数据,48名患者（男29/女19；平均年龄 4610 岁）(crCl+UrCl)/210ml/minSGA 评分分组无营养不良组轻度
20、至中度营养不良组,LPD+开同 可以纠正代谢性酸中毒,Secondary Hyperparathyroidism in Severe Chronic Renal Failure is Corrected By Very-Low Dietary Phosphate Intake and Calcium Carbonate Supplement严重慢性肾功能衰竭患者的继发性甲旁亢可以通过极低磷饮食、补充碳酸氢钙来纠正,BarsottiNephron 1998;79;137-141,研究背景,继发性甲旁亢是慢性肾功能衰竭患者常见的、严重的并发症。主要影响骨代谢及结构高磷血症可以引起PTH的合成及分泌
21、增加低钙血症及维生素D3低下也可以引起PTH的合成及分泌增加钙可以减少PTH的合成及甲状旁腺细胞的增生减少饮食中磷的摄入、增加饮食中钙的摄入以纠正高磷血症和低钙血症是治疗继发性甲旁亢的主要手段补充维生素D3的治疗有待商榷,研究目的,通过“极低蛋白、低磷、补充开同和碳酸氢钙”饮食，同时不使用维生素D3的治疗，观察慢性肾功能衰竭继发性甲旁亢PTH的变化,病人与方法,21例慢性肾功能衰竭病人12男，9女年龄：5613岁肌苷清除率6.5ml/dli-PTH150pg/ml,治疗（42月）,蛋白量：0.3g/kg/d 磷：5-6/mg/kg/d 未使用维生素D3,结果,结论,“极低蛋白、低磷、补充开同和
22、碳酸氢钙”饮食可以有效治疗慢性肾功能衰竭患者继发性甲旁亢,Ketodiet,physiological calcium intake and native vitamin D improve renal osteodystrophy开同饮食、生理性钙摄入、维生素D联合治疗，可以改善肾性骨病,LafageKidney InternationalVol.42(1992),pp.1217-1225,研究方法,病人：17 慢性肾功能衰竭患者（GFR20ml/min)饮食蛋白：0.3g/kg/d磷：3-5mg/kg/d钙：1,500mg/d维生素D2:1,000 IU/d铁/多种维生素补充开同：1片/5
23、kg/d 检测指标肌苷、尿素、钙、磷、碳酸氢盐、碱性磷酸酶、i-PTHGFR骨检查骨密度活检研究时间：12个月,监测饮食依从性,研究结果,研究结果,正常骨,纤维性骨炎,混合性骨病,Antioxidant Effects of A Supplemented Very Low Protein Diet in Chronic Renal Failure慢性肾功能衰竭患者极低蛋白饮食+开同的抗氧化作用,PeuchantFree Radical biology&Medicine,Vol.22.Nos.Pp.313-320,1997,研究背景,慢性肾功能衰竭患者红细胞脂膜存在过氧化（LPO:Lipoper
24、oxidation）增强现象，反映了 ROS（reactive oxygen species）产生增多ROS增多导致CRF代谢损害加剧动脉粥样硬化红细胞脆性增加半衰期缩短肾性贫血,LPO增强的检测指标,间接指标MDA(malondialdehyde)PUFA(polyunsaturated fatty acids）直接指标维生素A、维生素E酶活性：SOD(Superoxide dismutase）GPX（Glutathione peroxidase）CAT（Catalase）,研究方案,16例CRF病人GFR：12.65.4 ml/min年龄：4319.3 岁性别：9男/7女26例健康人为对照
25、组观察时间：6个月,研究方案,饮食蛋白：0.3g/kg/d磷：3-5mg/kg/d钙：300mg/d热量：35kcal/kg/d糖：67%脂肪：30蛋白：3%脂肪结构27%饱和脂肪酸37.7%单不饱和脂肪酸29.6%多不饱和脂肪酸,补充开同：1片/5kg/d 碳酸氢钠：1-2g/d 铁、多种维生素25-OH 维生素D3：1,000IU维生素A：7.5mgB1,B2,B6:4ug维生素E：5mg/d 维生素C：75mg/d,研究指标,生化指标红细胞膜脂肪酸测定MDA维生素AE酶活性SODGPXCAT,红细胞膜脂肪酸测定(%of total fatty acids),*,*,*,*,MDA,P0.003,P0.03,P0.03,维生素A、维生素E,p0.0003,P0.001,P0.0001,P0.04,SOD,GPX,CAT活性均无显著性变化,讨论,CRF患者存在RBC过氧化现象的指标MDA增高PUFA降低维生素E减少极低蛋白饮食+开同抗氧化的机制-酮酸可以清除过氧化氢，减少脂质过氧化低蛋白、低磷饮食减少脂质过氧化ROS减少RBC膜脂肪酸构成得以改善减少尿素氮，从而减少内源性氧化剂,LPD+开同的作用总结,显著延缓肾功能衰竭的速度明显改善胰岛素抵抗纠正代谢性酸中度有效治疗继发性甲旁亢有效治疗肾性骨病具有抗氧化作用,北京费森尤斯卡比医药有限公司,
