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1、受体阻断剂在高血压治疗中的应用北京阜外医院刘国仗,高血压患者的发病机制-B 降压作用机制博苏的特点和降压疗效博苏在心力衰竭中的应用,高血压是多基因的遗传性疾病,高血压发病的可能因素遗传和环境因素的交互作用；肥胖、高血脂、糖尿病、盐敏感主要病理生理机制包括SNS及RAAS的激活,引起内皮功能不全、血管反应性增加及重塑，加速高血压的发生血管僵硬度增加与ISH有关 Ann Inter Med 2003；139：761-726,交感神经系统 SNS活性增加刺激心脏、周围血管及肾脏引起心输出量、血管阻力增加及体液潴留，引起血压增高；自主神经失调伴有代谢性、Trophic、血流动力学及流变学异常，增加心血
2、管病变；Ann Inter Med 2003；139：761-726,CARDIA表明年轻人心率增加与DBP 增加有关，支持自主神经失调与高血压发病有关；DBP增高与血管阻力关系密切，提示SNS张力通过VSMC 增殖和血管重塑增加舒张压。,去甲肾上腺素作用青年高血压患者NE释放较正常血压者明显增加；慢性SNS刺激诱导的血管重塑和左室肥厚与NE直接或间接作用有关；高血压病人肾脏SNS活性较正常血压者明显增加，应用受体阻滞剂明显增加肾流量。Ann Inter Med 2003；139：761-726,血管反应性高血压病人对NE的敏感性增加；NE有很强血管收缩反应；过度紧张增加SNS活性，反复血管收
3、缩与肥厚，导致进行性周围血管阻力增加及血压增高；Ann Inter Med 2003；139：761-726,血管重塑血管重塑过程加重高血压发展，同时伴有靶器官损害；周围血管阻力增加与管腔狭窄及血管数目减少有关；降压治疗可逆转血管结构异常。Ann Inter Med 2003；139：761-726,最新研究结果显示：原发性高血压、肾脏病、糖尿病的SNS活性增强，早于RAS激活。应激状态下直接引起SNS活性增加，进而促进NE释放增加。,SNA增强是高血压的维持因素（1）,SNA增强促进加压素的释放（2）,Vasopressin,Increased arterial baroreceptor s
4、ensitivity,Vasoconstricition,Renal H2O reabsorption,AVP1 receptor,AVP2 receptor,AVP2 receptor,SNA增强减少心钠素释放（3）,GFR,RBF,UV UNaV,Renin,Vasopressin,Vasoconstriction,Aldosterone,Atrial stretch receptor,Atriopeptigen,Circulating active ANF,GFR:肾小球滤过率 RBF:肾血流量 UV:尿量 UNaV:尿钠排泄 Renin:肾素,SNA增强促进内皮素的释放（4）,Biol
5、ogicallyactive ET-1,GFR RBF UNaV,Positive inotropeReflexive bradycardieANF secretion,Aldosterone,Pro-endothelin,Vasoconstriction,GFR:肾小球滤过率 RBF:肾血流量 UNaV:尿钠排泄 ANF:心钠素,血管外周阻力增强的因素,高血压患者的发病机制-B 降压作用机制博苏的特点和降压疗效博苏在心力衰竭中的应用,肾上腺素受体的作用机制,a2,Gi,腺苷酸环化酶,Gs,b1,a1,Gp,磷脂酶C,ATP,cAMP,DG+IP3,PIP2,Sympathetic activ
6、ation,b2receptors,b1receptors,a1receptors,Target organic damage&matabolic disturbance,MetoprololBisoprolol,Carvedilol a：b1,2=1：12,高血压交感激活状态选择用药,Propranolol,Arotinolol a1：b1,2=1：8,Labetalol a1：b1,2=1：3(v),1:7(p),Bevantolol a1：b1=1：14,高血压患者的发病机制-B 降压作用机制博苏的特点和降压疗效博苏在心力衰竭中的应用,任何一类药物，起始剂量单一用药只能降低收缩压约10m
7、mHg降压药之间在降压幅度上相同，避免夸大某一类降压药的降压作用，,10的法则（Rule of TENS）,10的法则（Rule of TENS）,1 additional drug for every additional 10 mmHg reduction in BP,治疗高血压的合理用药,靶血压目标：140/90mmHg伴糖尿病的应130/80mmHg。,-B可作为初始维持药物，它可与利尿剂、CCB 合用,ACE抑制剂,钙拮抗剂,AT1-受体阻滞剂,利尿剂,-阻滞剂,-阻滞剂,不同种类抗高血压药的联用方式,方框指对照干预试验证实有效的抗高血压药物种类,降压保护肾功能,交感神经纤维,+,N
8、E,受体,肾素,血管紧张素原,血管紧张素 I,ACE,血管紧张素 II,突触前AT1受体,非 ACE,（肾脏、心脏、血管）,VL VL 肾血管性 Vc PRA 并发症 高血压+,高+原醛（-）低,重轻,V-V学说概述图解,VC高血压VL高血压,高血压的两种类型Two Basic Types,肾素过多（RAAS激活）:65%盐敏感:35%Treatment for one type of hypertension will be ineffective for the other,Anti-RAAS DrugsACEI,ARB,BBSalt-reducing drugsDiuretics,CCB
9、Anti-RAAS drugs will be effective in 65%of case,Laragh JH,Sealey JE.Relevance of the plasma renin hormonal control system that regulates blood pressure and sodium balance for correctly treating hypertension and for evaluating ALLHAT.Am J Hypertens 2003 May;16(5):407-15,高血压的两种类型Two Basic Types,青年(如55
10、岁)和非黑人,老年人(如55岁)或黑人,Step 1,Step 2,Step 3,Step 4顽固性高血压,A or B,A(or B),C or D,C or D,+,A,+,C,+,D,加用:任一-阻滞剂或安体舒通 或其它利尿剂,A:ACEI 或ARB B:b 阻滞剂C:CCB D:噻嗪类利尿剂,摘自:理想控制血压:如何联合用药Journal of Human Hypertension(2003)17,81-86,英国高血压学会(BHS)建议联合应用降压药物,MOUSE,HAMPSTER,RAT,MONKEY,MARMOT,CAT,DOG,GIRAFFE,TIGER,ASS,HORSE,L
11、ION,ELEPHANT,WHALE,WHALE,MAN,600,300,20,50,Heart rate beats/min,Life expectancy/years,哺乳动物静息心率与预期寿命/年,心率增快:与胰岛素抵抗相关,HR,交感神经张力,Beta-受体,Alpha-受体,即刻效应,慢性作用,血管收缩,低养分血流,快缩肌纤维,肌肉葡萄糖摄入,IR,脂代谢异常,心率增快是重要的危险因素,心率增快提示更高的高血压危险性冠状动脉缺血冠状动脉性心脏病心血管死亡率,-B降低心率的药物也可以降低动脉壁张力/ASMAP心脏作功非二氢吡啶类CCB降低心率和交感张力的药物还可以 提高心律失常发生的阈
12、值改善IR/脂代谢异常,心率增快：明显的治疗目标,-B降低心血管病的发病和死亡率是通过降低血压和心率达到的，所以又称-B为特殊心动过缓药物或窦房结抑制剂。,博苏半衰期10-12小时,博苏50%经肝脏代谢，50%经肾脏代谢，当肝肾功能不全时不需调整剂量,阿替洛尔,倍他洛尔,美托洛尔,博苏,代谢产物,代谢产物,代谢产物,代谢产物,原形,原形,原形,原形,3种剂量比索洛尔及安慰剂24小时降压比较（n=249）,J Clin Pharmacol 1990;30:1096-101,博苏降压谷峰比：收缩压65%，舒张压74%,单盲组226例高血压患者服用博苏5-20mg/天，降压总有 效率为96%。其中8
13、4.1%的患者血压降至正常范围。随机双盲试验：博苏组(112例)总有效率92%阿替洛尔组(118例)总有效率85.6%平均降压幅度两组比较：收缩压下降幅度博苏大于阿 替洛尔(p0.05)平均剂量：8.9mg/日 最大剂量20mg/日,期临床试验结果,994例高血压患者服用博苏4周，总有效率为93%81.6%的患者血压降至正常范围降压幅度与治疗前基础血压有关，治疗前基础血压越高，降压幅度越大，但血压降压正常者，以轻型最多平均用药剂量 7.88mg/日 最大剂量20mg,期临床试验结果,中国医院药学杂志V20,No 8;2000:489-490,高血压患者的发病机制-B 降压作用机制博苏的特点和降
14、压疗效博苏在心力衰竭中的应用,课题负责单位：北京大学人民医院 北京四环医药公司协作单位：北京 上海 广东 武汉 江苏 浙江等18个地区的70家医院,博苏（比索洛尔）对中国心功能不全 患者耐受剂量范围和安全性研究,目的 探讨博苏（比索洛尔）对国人心功能不全者的耐受剂量范围和安全性,入选标准年龄18-75岁，性别不限CHF:CHD、扩张型心肌病和高血压病射血分数40%NYHA II-III级CHF诊断明确，病情和血流动力学稳定，能完成试验，积极配合并签署知情同意书。,入选者均充分使用ACEI、利尿剂和洋地黄，经利尿体重达干重，无水肿，不需因心衰使用静脉药物。,给药方案(2),研究者要确保达到并维持
15、病人所能耐受的最大剂量，至试验结束，随访时间为1年。心衰恶化者，应加强抗心衰治疗，酌情考虑是否减少博苏剂量，或延迟递增剂量的时间，不可突然停药。,观察指标,每例可耐受的最大剂量不良事件：不良事件无论是否与试验药物相关均记录在病例报告表中。实验室检查：试验前后心电图、超声心动图、血常规和血生化等。,一般临床资料,入选病例746例，其中可供统计学分析的为730例，另16例因不符合入选标准和排除标准而剔除。其中男性522例，女性208例。平均年龄58.2812.37岁。冠心病366例、扩张型心肌病194例，有高血压病史330例，病人中一部分合并两种情况。,博苏耐受剂量,应用博苏5mg以上的病人占81
16、.1%,博苏应用前后超声心电图参数的变化(n=379),不良事件（1）,共有146人报告有不良事件发生8人死亡：心衰加重死亡4例 猝死3例 原因不明1例 判断死亡与研究药物可能无关。1人脑血栓，2人脑梗死，与研究药物可能无关。,不良事件（2）,先后有16人因不良事件而退出，包括：脑血栓1例、II房室传导阻滞2例，皮肤瘙痒1例，神经性皮炎加重1例，乏力3例，窦缓3例和心衰加重5例，除脑血栓外这些不良事件的发生可能与研究药物有关。无论是否与研究药物相关，在试验过程中报告的所有不良事件详见下表,CIBIS II与本研究中比索洛尔剂量,结 论,本研究提示国人慢性心衰患者对比索洛尔的耐受较好，与欧美国家报道近似。基础治疗加阻滞剂的长期治疗能改善心功能，提高左室射血分数。,给药方案(1),博苏初始量1.25mg，日一次，逐加至2.50、3.75、5.0、7.50、10.0mg等。递增幅度为每次1.25-2.5mg。心功能 II级者5.0mg之前加量时间间隔为一周，心功能III级者为两周，5mg后的加量时间间隔均为四周。,谢 谢！,
