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1、受体阻滞剂与糖脂代谢-blocker and glucose、lipid metabolism,中南大学湘雅医院 杨天伦,主要内容,2型糖尿病和血脂异常与心血管病的关系受体阻滞剂使伴有2型糖尿病的心血管病患者明显获益不同阻滞剂对糖脂代谢的影响不同（临床证据）糖尿病、脂代谢异常、高血压、冠心病和心衰发生、发展的共同机制说明高选择性1受体阻滞剂是最佳选择康忻用于伴有2型糖尿病的心血管病患者的临床证据,主要内容,2型糖尿病和血脂异常与心血管病的关系受体阻滞剂使伴有2型糖尿病的心血管病患者明显获益不同阻滞剂对糖脂代谢的影响不同（临床证据）糖尿病、脂代谢异常、高血压、冠心病和心衰发生、发展的共同机制说明
2、高选择性1受体阻滞剂是最佳选择康忻用于伴有2型糖尿病的心血管病患者的临床证据,WHO Report 1997.World Health Organisation.Geneva 1997,Estimated prevalence(millions),1995,2000,2025,0,10,20,30,40,50,60,70,80,非洲,美洲,欧洲,东南亚,50,100,全球,150,200,250,300,350,糖尿病的患病率迅速升高,WHO Report 1997.World Health Organisation.Geneva 1997,40,15,13,13,10,4,5,0,10,20
3、,30,40,50,Ischemic heart disease,Other heart disease,Diabetes,Malignant neoplasms,Cerebrovascular disease,Pneumonia/influenza,All other,Deaths(%),糖尿病患者的最主要死亡原因缺血性心脏病,Stamler J et al.Diabetes Care 1993;16:434-444,200,0,25,50,75,100,125,150,175,200,225,250,120,120-139,收缩压(mmHg),140-159,160-179,180-199
4、,非糖尿病(n=342,815),糖尿病(n=5,163),心血管死亡率/10，000病人年,收缩压和心血管死亡的关系,WHO Report 1997.World Health Organisation.Geneva 1997,伴有T2DM的冠心病患者的死亡率,血脂异常与心血管病的密切关系,我国队列研究分析结果显示：TC从3.63mmlo/L(140mg/dl)开始，随TC水平的增加，缺血性心血管病发病危险增高TC水平与缺血性心血管病发病危险的关系是连续性的，并无明显的转折点当TC增至6.22mmlo/L(240mg/dl)以上时，其缺血性心血管病的发病危险较TC3.63mmol/L(140m
5、g/dl)者增高2倍以上，且差异具有统计学显著意义,主要内容,2型糖尿病和血脂异常与心血管病的关系受体阻滞剂使伴有2型糖尿病的心血管病患者明显获益不同阻滞剂对糖脂代谢的影响不同（临床证据）糖尿病、脂代谢异常、高血压、冠心病和心衰发生、发展的共同机制说明高选择性1受体阻滞剂是最佳选择康忻用于伴有2型糖尿病的心血管病患者的临床证据,获 益,受体阻滞剂治疗糖脂异常伴有心血管病患者的获益与风险,减少CV事件改善长期预后减少糖尿病死亡风险改善生存率,血糖升高新发糖尿病趋势增加TG升高HDL-C降低,vs,风 险,UKPDS 研究背景,英国前瞻性糖尿病研究（UK ProspectiveDiabetes S
6、tudy UK PDS）是在英国完成的一项有关2型糖尿病不同治疗的多中心随机对照研究。该研究于1977年开始，至1997年结束，历时20年，纳入新诊断的2型糖尿病患者5102例，中位数随访时间超过10年，是2型糖尿病治疗方面的一个里程碑式的研究。UKPDS高血压控制随机对照试验中，伴高血压的2型糖尿病患者1148例入组，常规控制血压组采用卡托普利、阿替洛尔以外的其他降压药治疗（n358），平均血压154/87 m m Hg；强化控制血压组用卡托普利（n400）及阿替洛尔（n390）治疗，平均血压144/82 mm Hg，随访8.4年（中位数）,阿替洛尔对HbA1c的影响,UKPDS研究显示:阿
7、替洛尔作为基础治疗可使HbA1升高(vs 卡托普利）,Glycated haemoglobin(haemoglobin A1c)Over the first four years of follow up the patients allocated to atenolol had a higher mean glycated haemoglobin(haemoglobin A1c)concentration than those allocated captopril(7.5%(1.4%)v 7.0%(1.4%),P=0.0044),although over the second four
8、 years the values were similar(8.4%(1.5%)and 8.3%(1.7%)respectively).After four years of follow up 66%of the patients allocated to atenolol were receiving an additional glucose lowering treatment since randomisation compared with 53%in those allocated to captopril(P=0.0015).This difference was also
9、present at eight years,with 81%and 71%respectively requiring an additional treatment(P=0.029).,阿替洛尔组的糖化血红蛋白浓度显著高于卡托普利组7.5%(1.4%)v 7.0%(1.4%),P=0.0044,受体阻滞剂引发的血糖异常是危险的吗？,UK Prospective Diabetes Study Group.BMJ 1998;317:713-720,1.10,1.27,1.14,1.20,1.12,1.29,0.43,0.28,0.44,0.35,0.74,0.30,任何糖尿病相关的终点事件,糖
10、尿病相关的死亡,全因死亡率,心肌梗死,卒中,微血管事件,RR,p,0.5,1,2,相对危险度,&95%CI,阿替洛尔更好,卡托普利更好,阿替洛尔和卡托普利降低T2DM血管并发症危险性的比较（UKPDS-39）,UK Prospective Diabetes Study Group.BMJ 1998;317:713-720,0,10,20,30,40,50,0,3,6,9,Patients with an event(%),Years from randomisation,ACE-inhibitor(n=400),Beta-blocker(n=358),非严格控制血压组(n=390),ACE-I
11、nhibitor vs Beta-blocker p=0.43,非严格控制血压组 vs 严格控制血压组 p=0.0046,*1 微血管并发症：肾衰或死亡，视网膜病变（vitreous hemorrhage or photocoagulation）,*2 大血管并发症：心肌梗死，卒中，外周血管病变等,阿替洛尔和卡托普利降低T2DM血管并发症危险性的比较（UKPDS-39）,UKPDS研究随访20年，BB或ACEI对任何原因死亡的影响(NEJM 08),Death from any cause-23%less on BB(*),UK Prospective Diabetes Study Group
12、.BMJ 1998;317:713-720,Jonas et al.Am J Cardiol 1996;77:1273 et seqq.,随访年数,不用,-blockers,用,-blockers,P,=0.0001,1,2,3,4,5,0.75,0.80,0.85,0.90,0.95,1.00,生存率,冠心病合并糖尿病患者应用受体阻滞剂的获益（BIP）,SHEP研究进一步显示：,应用利尿剂+阿替洛尔治疗的2型糖尿病患者心血管病死亡率降低了31%,受体阻滞剂可以使伴有T2DM的心血管病患者明显获益！,是否有比阿替洛尔更好的选择？,主要内容,2型糖尿病和血脂异常与心血管病的关系受体阻滞剂使伴有2
13、型糖尿病的心血管病患者明显获益不同阻滞剂对糖脂代谢的影响不同（临床证据）糖尿病、脂代谢异常、高血压、冠心病和心衰发生、发展的共同机制说明高选择性1受体阻滞剂是最佳选择康忻用于伴有2型糖尿病的心血管病患者的临床证据,Clive Rosendorff et al.Circulation.2007;115:2761-2788,不同受体阻滞剂在疗效和安全性上差异很大,“同样明确的是，受体阻滞剂和CCB存在较大的异质性，不同药物差异很大。”,这种差异不仅体现在疗效上，也同样体现在安全性上,阿替洛尔对HbA1c的影响,UKPDS研究显示:阿替洛尔作为基础治疗可使HbA1升高(vs 卡托普利）,Glycat
14、ed haemoglobin(haemoglobin A1c)Over the first four years of follow up the patients allocated to atenolol had a higher mean glycated haemoglobin(haemoglobin A1c)concentration than those allocated captopril(7.5%(1.4%)v 7.0%(1.4%),P=0.0044),although over the second four years the values were similar(8.
15、4%(1.5%)and 8.3%(1.7%)respectively).After four years of follow up 66%of the patients allocated to atenolol were receiving an additional glucose lowering treatment since randomisation compared with 53%in those allocated to captopril(P=0.0015).This difference was also present at eight years,with 81%an
16、d 71%respectively requiring an additional treatment(P=0.029).,阿替洛尔组的糖化血红蛋白浓度显著高于卡托普利组7.5%(1.4%)v 7.0%(1.4%),P=0.0044,美托洛尔与卡维地洛对HbA1c的不同影响,George L.Bakris;Vivian Fonseca;Richard E.Katholi;et al.JAMA.2004;292(18):2227-2236,卡维地洛对糖化血红蛋白浓度无影响,而美托洛尔显著增加糖化血红蛋白浓度,康忻对糖代谢无影响,170,160,150,140,130,120,110,100,10
17、,9,8,7,6,A,B,C,A,A:initial value,B:after 2 weeks,of bisoprolol,C:after 2 weeks,of placebo,B,C,(p,CB,0.05),glucose,(mg/dl),HbA,1,(%),(p,CB,0.05),n=20,SEM,x,不同阻滞剂对脂代谢影响也不同,非选择性的普萘洛尔致明显的脂代谢异常 中度选择性的阿替洛尔对脂代谢影响相对较小 高度选择性的比索洛尔对脂代谢几乎无影响,Shorr et al.JAMA 1997;278:40-43,0.73,1.23,1.17,0.81,0.8,1.02,0,0.2,0.4
18、,0.6,0.8,1,1.2,1.4,相对危险度（Relative risk),非选择性受体阻滞剂,ACE-inhibitors,噻嗪类利尿剂,其它降压药,与不用降压药相比，发生低血糖的相对危险度,心脏选择性受体阻滞剂,钙拮抗剂,降压药和T2DM患者发生严重低血糖风险的关系,比阿替洛尔更好的选择,选择一种不升高血糖/HbA1c或不加重胰岛素抵抗的受体阻滞剂,高度1选择性的受体阻滞剂,主要内容,2型糖尿病和血脂异常与心血管病的关系受体阻滞剂使伴有2型糖尿病的心血管病患者明显获益不同阻滞剂对糖脂代谢的影响不同（临床证据）糖尿病、脂代谢异常、高血压、冠心病和心衰发生、发展的共同机制说明高选择性1受体
19、阻滞剂是最佳选择康忻用于伴有2型糖尿病的心血管病患者的临床证据,遗传,环境,2型糖尿病,2型糖尿病的发病机制,正 常,胰岛素抵抗,胰岛素分泌,糖尿病基因糖尿病相关基因,肥胖饮食活动,年龄(岁),2030405060,胰岛素抵抗与交感活性增加,2型糖尿病/肥胖,胰岛素抵抗,交感活性增加,去甲肾上腺素分泌,室性心律失常,刺激1 受体导致心脏和冠脉的损伤(粥样斑块),BP+非杓型昼夜节律,血浆肾素活性,血管紧张素 II,肾小球内压力+肾病,1受体,1受体,1受体,1受体,68名匹配的患者(17-NT;17-DM2;17 HT;17 DM2+HT),DM2+HT的交感神经活性明显增加，与高胰岛素水平相
20、关,110,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,EHT+DM2,EHT,DM2,NT,P,0.001,P,0.01,P,0.001,P,0.001,交感神经活性,(Impulses/,100 beats),胰岛素抵抗与交感活性增加,心血管疾病链,交感神经的过渡激活是心衰发展早期阶段的特征性改变,交感神经过度激活,交感活性增加与1受体阻滞,2型糖尿病/肥胖,胰岛素抵抗,交感活性增加,去甲肾上腺素分泌,室性心律失常,刺激1 受体导致心脏和冠脉的损伤(粥样斑块),BP+非杓型昼夜节律,血浆肾素活性,血管紧张素 II,肾小球内压力+肾病,:1-受体阻滞,1受体阻滞是受体阻
21、滞剂发挥治疗作用的关键,2受体阻滞是受体阻滞剂产生不良反应的原因,主要内容,2型糖尿病和血脂异常与心血管病的关系受体阻滞剂使伴有2型糖尿病的心血管病患者明显获益不同阻滞剂对糖脂代谢的影响不同（临床证据）糖尿病、脂代谢异常、高血压、冠心病和心衰发生、发展的共同机制说明高选择性1受体阻滞剂是最佳选择康忻用于伴有2型糖尿病的心血管病患者的临床证据,康忻，选择性最高的1受体阻滞剂,Page 39,100,n=6,10,0,0,12,24,100,50,0,36,48,60,72,h after,admin.,mean plasma concentration as in,a dosage interv
22、al of 24 h equivalent,to a single dose of 10 mg bisoprolol,plasma concentration(ng/ml),-adrenoceptor occupancy(%),2,1,-adrenoceptor occupancy as in,a,dosage interval of 24 h equivalent,to a single dose of 10 mg bisoprolol,1,12,24,36,48,60,72,75,25,1000,h after,admin.,Wellstein A et al.J Cardiovasc P
23、harmacol 1986;8(Suppl.11):4145Wellstein A et al.Eur Heart J 1987;8(Suppl.M):38,康忻在临床常用剂量5-10mg/日时不与2受体结合,相当于10mg/d血药浓度,相当于5mg/d 血药浓度,Page 40,100,10,1000,0,24,48,100,50,0,72,24,72,0,h after,admin.,plasma concentration(ng/ml),-adrenoceptor occupancy(%),48,mean plasma concentration as in,a,dosage inter
24、val of 24 h equivalent,to a single dose of 100 mg atenolol,1,-adrenoceptor occupancy as in,a,dosage interval of 24 h equivalent,to a single dose of 100 mg atenolol,n=6,1,h after,admin.,75,25,2,Wellstein A et al.J Cardiovasc Pharmacol 1986;8(Suppl.11):4145Wellstein A et al.Eur Heart J 1987;8(Suppl.M)
25、:38,中度1选择性的阿替洛尔100mg/日，在阻滞80%1受体的同时，对2受体的阻滞为25%,Janka HU et al.J Cardiovasc Pharmacol 1986;8(Suppl 11):S96-9,10,9,8,7,6,0,0,A,A=基线值,Glucose mg/dl,HbA,1,%,B=比索洛尔治疗2周后,C=服用安慰剂2周后,p,C-B,0.05,p,C-B,0.05,B,C,A,B,C,100,110,120,130,140,150,160,170,康忻不影响T2DM患者血糖和糖化血红蛋白水平,Leopold G et al.J Clin Pharmacol 198
26、6;22:293,0,1,2,3,4,5,glucose(mmol/l),30,45,60,90,120,0,0.7,0.9,1.1,1.3,1.5,1.7,30,45,60,90,120,0,lactate(mmol/l),比索洛尔 10 mg,美托洛尔 50 mg,普萘洛尔 40 mg,对照,min.,min.,不同受体阻滞剂对血糖和乳酸盐水平的影响,Heinemann L et al.Eur J Clin Inves 1995;25:595-600,SI*basal clamp,ACE-inhibitor,SI after drug administration,3,5,7,9,1,1,
27、1,3,y=x,3,5,7,9,11,13,*胰岛素敏感性指数（Insulin sensivity index）healthy volunteers,SI*basal clamp,Bisoprolol,SI after drug administration,3,5,7,9,1,1,1,3,y=x,3,5,7,9,11,13,康忻对胰岛素敏感性和ACEI一致,康忻1选择性更高，长期服用对脂代谢无影响,长期服用比索洛尔对脂代谢基本无影响，而中度选择性的阿替洛尔对脂代谢影响较大,康忻1选择性更高，长期服用对脂代谢无影响,长期服用比索洛尔对血脂谱几乎无影响,康忻更全面保护心脏，改善预后,康忻显著改善
28、2型糖尿病伴急性冠脉综合征患者的心功能,康忻更全面保护心脏，改善预后,康忻显著降低糖尿病合并心衰患者的全因死亡率,JNC7:高血压合并糖尿病是阻滞剂强适应症,阻滞剂治疗高血压专家共识（2007）,选择性1阻滞剂和兼有受体阻滞作用的阻滞剂不同于传统非选择性阻滞剂，他们对糖、脂代谢的影响、以及对外周血管的影响相对较小，可以较安全、有效地应用于糖尿病合并高血压患者从靶器官保护的角度来讲，阻滞剂与ACEI或ARB的联合是目前推荐用于高血压合并冠心病或心力衰竭的标准治疗在无心力衰竭、心肌梗死的高血压患者，应避免的大剂量阻滞剂与噻嗪类利尿剂的单独联合，以减少引起糖、脂代谢紊乱的可能性对代谢综合征和易患糖尿
29、病、且无心力衰竭或心肌梗死或快速性心律失常（如窦性心动过速、心房颤动）的高血压患者，以及60岁以上的老年患者（无阻滞剂强适应症），不推荐阻滞剂作为初始治疗的用药选择,阻滞剂治疗心血管病专家共识（2009）,高血压合并糖尿病的患者发生心血管病事件的危险性显著增高，使用阻滞剂后的得益明显超过风险涉及糖、脂代谢的主要是2受体，采用选择性的1阻滞剂或兼有受体阻滞扩血管作用的阻滞剂，可减少或避免对糖、脂代谢的不利影响在慢性心力衰竭的治疗中，不同年龄、性别、心功能分级、LVEF，以及不论是缺血性或非缺血性病因，糖尿病或非糖尿病患者，阻滞剂一致地产生临床益处,总结,糖脂代谢异常与心血管疾病密切相关；缺血性心脏病是2型糖尿病的最主要死亡原因各级循证医学证据证实：阻滞剂是治疗2型糖尿病伴心血管疾病的一线用药选择糖尿病、脂代谢异常、高血压、冠心病和心衰发生、发展的共同机制说明：对于伴2型糖尿病的心血管疾病患者，高选择性1受体阻滞剂是更好的选择，且1受体的选择性越高，患者预后获益越大,
