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1、,第四十三章 人工合成抗菌 Artificial synthetic antibacterial drugs,人工合成抗菌药,喹诺酮类药物 quinolones磺胺类药物 sulfonamides其他合成抗菌药物,喹诺酮类药物,第一代 萘啶酸（1962，已弃用）第二代 吡哌酸（1974）第三代（含“F”）1980年上市 诺氟沙星（1979）培氟沙星 环丙沙星 氧氟沙星,1990年后上市 左氧氟沙星 氟罗沙星 洛美沙星,药 动 学,吸收：吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其 余吸收率80%分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟）达治疗浓度 代谢与排泄：差异较大（见表
2、）,抗菌作用（第三代）,1、抑菌谱广 G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形 淋球强；绿脓（环丙、氧氟）G+菌：金葡、链球敏感 分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕）支原体、衣原体、立克次体敏感,2、机制：抑制细菌DNA回旋酶（G-菌），拓扑异构酶（G+菌）干扰DNA复制（主）,杀菌剂,形 成,正超螺旋,DNA断裂,（-）,A,B,C,D,封闭,负超螺旋,（-）,1.与DNA回旋酶A亚基结合 G(-),抑制DNA回旋酶，阻碍DNA复制，导致细菌死亡,作用机制,2.与拓扑异构酶IV G(+),解环连,3、耐药性：存在交叉耐药，有增长趋势 机理 回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力 细胞膜通透性（通道蛋白的改变
3、或缺失）菌体内药浓 主动排出机制,临床应用,敏感菌感染 1、泌尿生殖道感染：淋病奈瑟菌性尿道炎，宫颈炎：环丙、加替、氧氟沙星首选 铜绿假单胞菌性尿道炎：环丙沙星首选 细菌性前列腺炎2、肠道感染 细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒,3、呼吸道感染（肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染 左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星+万古霉素 耐药肺炎链球菌感染首选4、TB：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）沙星（二线药）5、绿脓：氧氟、左氧氟、环丙沙星6、其他 骨髓炎、关节感染 五官科感染、伤口感染 化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）,不良反应,1、胃肠道反应2、中枢神经系统 兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶 致幻觉和癫痫发作
4、（0.5%），可逆。阻断了GABA受体所致 P4163、过敏反应 药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤 蓄积者，如洛美沙星、司帕沙星）4、软骨损害 引起骨关节病（动物实验），儿童可致 关节痛、水肿。,药物相互作用,1、Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+降低其生物利用度，避免同服 2、与非甾体抗炎药合用CNS兴奋、惊厥的发生率 3、孕妇、哺乳期妇女禁用；不宜常规用于儿童,常用药物特点,诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸）第一个含“F”喹诺酮类 F为3545%，血浓度较低 主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道 皮肤软组织、眼科感染，疗效一般,环丙沙星（Ciprofloxacin）,F为60%
5、80%，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低。抗菌作用：对G-杆菌最强：如大肠、痢疾、流 感、绿脓等，对多数厌氧菌无效 应用：耐药G-杆菌感染：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤 软组织感染，第二线治疗伤寒及 抗TB药 不良反应：诱发跟腱炎和跟腱撕裂。,氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸）,分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺 抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌）应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉、眼科感染等 治疗伤寒及抗TB杆菌第二线药不良反应：诱发跟腱炎和跟腱撕裂。,左氧氟沙星（Levofloxacin）1、为氧氟沙星的左旋异构体 2、抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消 旋体）的2倍
6、3、不良反应少.,洛美沙星（Lomefloxacin）,特点：1、生物利用度高（90100%）2、抗菌活性同氧氟沙星 3、t1/2长，存在PAE，1次/d 4、光敏反应发生率较高,氟罗沙星（Fleroxacin，多氟沙星）,特点：1、抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧 菌，支、衣原体强 2、体内抗菌活性强，（氧氟、环丙）3、生物利用度高（近100%）4、t1/2长，1次/d 应用：似氧氟，去TB，加厌氧菌，支、衣原体感染,司帕沙星（Sparfloxacin，司氟沙星）,特点：1、抗菌活性及抗菌谱（1）对G+菌作用强（葡萄球、链球环丙），对MRSA高浓度抑制（2）对支原体、衣原体强；分支杆菌有效
7、2、t1/2长（17.6 h），1次/d 3、应用（1）敏感菌（含厌氧菌）及耐药菌（2）支原体、衣原体感染（3）第二线抗TB药 4、不良反应 光敏性皮炎,第四代喹诺酮类,莫西沙星（moxifloxacin）克林沙星（clinafloxacin）,特点：1、对G-菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙 2、对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟 3、对MRSA有效 4、不良反应少,共同特点,1、抗菌作用（1）抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣 原体、支原体、分枝杆菌（环丙、氧氟等）（2）作用机制独特，与其他抗菌 药无明显交叉耐药性（3）PAE较长 2、给药途径广（口服、注射均可）3、生物利用度较高，
8、通透性较好 4、不良反应较小,磺 胺 类 药 物,Sulfonamides Prontosil，1935,对氨基苯磺酰胺,磺胺甲噁唑,磺胺嘧啶,分 类,1、用于全身感染的磺胺（易吸收）短效（t1/2 10 h）：磺胺异噁唑（SIZ）4次/d 磺胺二甲嘧啶（SM2）4次/d 中效（10-24 h）：磺胺嘧啶（SD）2次/d 磺胺甲噁唑（SMZ）2次/d 长效（t1/224 h）：磺胺多辛（SDM）1次/3-7d 2、用于肠道感染的磺胺：柳氮磺吡啶（SASP）3、外用磺胺 磺胺米隆（SML）磺胺嘧啶银（SD-Ag）,抗菌谱较广（多数G+、G-菌）,敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、
9、鼠疫杆菌（链霉素首选）次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎、布鲁、流感、伤寒（SMZ）、绿脓（SML、SD-Ag）沙眼衣原体 疟原虫（SDM）无效：G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体,选择性：SD脑膜炎球菌 SMZ伤寒 SDM疟原虫（麻风、结核）SML、SD-Ag绿脓,作用原理 抑制二氢蝶酸合酶 抑制核酸合成,PABA,磺胺类,二氢喋酸,二氢喋酸合酶,应用注意 1.为慢效抑制剂,必须足量足程,首次加倍2.易受脓液坏死组织或普鲁卡因代产 物PABA的影响,使磺胺药效下降,故 在局部感染应清创排脓,且不应与普 鲁卡因合用.3.哺乳动物可利用外原性叶酸,故对人 毒性小.,4、耐药性（交叉）？,临
10、床 应 用,1、脑部感染：流脑 首选SD 次选氯霉素、第二、三代头孢菌素 诺卡菌脑膜炎、脑脓肿2、呼吸道感染 选用中、短效 如SD，SMZ+TMP 3、尿路感染 SIZ，SMZ+TMP,4、肠道感染 溃疡性结肠炎SASP 肠炎、菌痢SMZ+TMP 伤寒SMZ+TMP 5、外用（1）创面感染（化脓、绿脓）、烧伤 SML，SD-Ag（后者强、刺激性小、兼有收敛作用）（2）眼部感染 SA 6、疟疾预防 SDM（防疟片2号：SDM+乙胺嘧啶）,不良反应,1、肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，致结晶尿、血尿、管型尿，以SD 多见（1）多饮水：大于1.5l/d 尿量、药浓（2）碱化尿液（NaHCO3）
11、；预防结晶尿（3）老年、肾功能不全慎用 2、过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等，注意用药史,3、造血系统：粒细胞，血小板，再障，缺G-6-PD可致溶血性贫血 4、消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻 5、神经系统：头晕、乏力,优点：1、抗菌谱较广 2、某些感染有显效：流脑（SD）伤寒（SMZ+TMP）3、使用方便（口服制剂），稳定性强,缺点：1、不良反应较多：肾损害，过敏 2、抗菌活性不高，易耐药且存在交叉 耐药性,磺胺类共性,甲氧苄啶（trimethoprin,TMP）,特点：1、抗菌谱：与磺胺相似 2、机制：抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺 合用协同增效（SD+TMP，SMZ+TMP）,PABA,磺
12、胺类,二氢喋酸,二氢喋酸合酶,TMP,3、应用：与磺胺合用，不单用（1）呼吸道（2）流脑（3）泌尿道（4）伤寒 4、不良：（1）大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症可逆 性血细胞减少，巨幼红细胞贫血（2）动物实验可致畸（鼠）、孕妇禁用,SMZ与TMP合用的药理学基础,药动学相似抗菌机制相似扩大抗菌谱延缓耐药性的产生,硝基呋喃类（抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒 性大）,呋喃坦啶（furadantin）尿药浓度高，用于尿路感染 呋喃唑酮（furazolidone，痢特灵）难吸收（仅 5%），肠炎、菌痢、溃疡病 呋喃西林（furacillin）内服毒性大，仅外用。烧伤湿敷创面，中耳炎、鼻炎,二、甲硝唑,DNA抗阿米巴作用抗滴虫作用抗贾第鞭毛虫作用抗厌氧菌作用,思考题,SMZ和TMP合用的意义及机制是什么？试述喹诺酮类抗菌作用机制。,
