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1、医学细胞生物学Medical Cell Biology,cell Biology,cell Biology,第十四章 细胞分化,cell Biology,功能器官的形成包括了一下四种细胞的基本活动：,cell Biology,第一节 细胞分化的基本概念,细胞分化：在个体发育中，由一种相同的细胞类型经 细胞分裂后逐渐在形态、结构和功能上形 成稳定性差异，产生不同的细胞类群的过 程称为细胞分化（cell differentiation）。,cell Biology,一、多细胞生物个体发育的一般过程与细胞分化潜能,多细胞生物的发育一般包括胚胎发育和胚后发育两个阶段，前者包括卵裂、囊胚、原肠胚等几个基
2、本的发育阶段，脊椎动物还要经过神经轴胚期以及器官发生等阶段。细胞分化开始于原肠胚形成之后。,cell Biology,cell Biology,全能干细胞：在一定条件下能够分化发育成为完整个 体的细胞，称为全能干细胞。两栖类动 物在囊胚形成之前的卵裂球细胞、哺乳 动物桑椹胚8细胞期之前的细胞均属于 全能干细胞。多能干细胞：在三胚层形成后，由于细胞所处的空间 位置和微环境的差异，细胞的分化潜能 受到限制，各胚层细胞只能向本胚层组 织和器官的方向分化发育，成为多能干 细胞。,cell Biology,单能干细胞：经过器官发生，各种组织细胞仅具有分 化形成某一种类型细胞的能力，称为单 能干细胞，或称
3、为定向干细胞。终末分化细胞：由单能干细胞最终分化形成的执行特 定功能的特化细胞类型，称为终末分 化细胞。,cell Biology,cell Biology,切取茎段置于培养基上,拟南芥,茎段从两端开始膨大加粗,cell Biology,终末分化细胞的细胞核具有全能性！,爪蟾细胞核移植实验：,cell Biology,克隆羊多莉（Dolly）,cell Biology,二、细胞决定与细胞分化,细胞决定：在个体发育过程中，细胞在发生可识别 的分化特征之前就已经确定了未来的发 育命运，只能向特定方向分化的状态，称为细胞决定。在原肠胚的三个胚层形成时，虽然在形态上看不出有什么差别，但此时形成各器官的
4、预定区已经确定，只能按一定的规律发育分化成特定的组织器官和系统。,cell Biology,胚胎移植实验,cell Biology,细胞的分化去向源于细胞决定。在细胞决定中起重要作用的因素：1、卵细胞的极性与早期胚胎细胞的不对称分裂；2、发育早期胚胎细胞间的相互作用。细胞的不对称分裂是指存在于核酸蛋白颗粒中的转录因子mRNA在细胞质中的分布是不均等的，当细胞分裂时，这些决定因素被不均匀地分配到两个子细胞中，结果造成两个子细胞命运的差异。,cell Biology,细胞决定具有遗传稳定性,果蝇成虫盘细胞的移植实验,cell Biology,三、细胞的去分化和转分化,细胞分化具有高度的稳定性。细胞
5、分化的稳定性是指在正常生理条件下，已经分化为某种特异的、稳定类型的细胞一般不可能逆转到未分化状态或者称为其他类型的分化细胞。,cell Biology,去分化 在某些条件下，分化了的细胞也不稳定，其基因活动模式也可发生可逆性的变化，而又回到未分化状态，这一变化过程称为去分化（dedifferentiation）。,cell Biology,cell Biology,cell Biology,转分化 在高度分化的动物细胞中还可以见到另一种现象，即从一种分化状态转变为另一种分化状态，这种情况称为转分化（transdifferentiation）。细胞分化的稳定性是普遍存在的；而细胞的转分化和去分化
6、是有条件的。,cell Biology,四、细胞分化的时-空特性,一个细胞在不同的发育阶段可以有不同的形态结构和功能，即时间上的分化；同一种细胞的后代，由于每种细胞所处的空间位置不同，其环境也不一样，可以有不同的形态和功能，即空间上的分化。,cell Biology,五、细胞分裂与细胞分化,细胞在增殖（细胞分裂）的基础上进行分化，而 早期胚胎细胞的不对称分裂所引起的细胞质中转 录因子的差异制约着细胞的分化方向和进程。细胞分化发生于细胞分裂的G1期。细胞分裂旺盛时分化变缓，分化较高时分裂速度 减慢是个体生长发育的一般规律。,cell Biology,第二节 细胞分化的分子基础,一、分化细胞基因组
7、的活动模式,少数分化细胞的染色体丢失现象使人们错误地认为细胞分化的本质是源于遗传信息的丢失或突变。体细胞核移植实验（克隆爪蟾、克隆羊）等证明细胞分化不伴随基因组的改变。,cell Biology,细胞分化的本质是基因的选择性表达。,差异表达：多细胞生物个体发育与细胞分化过程中，其基因组DNA并不全部表达，而呈现选择性表达，它们按照一定的时-空顺序，在不同细胞和同一细胞的不同发育阶段发生差异表达。,cell Biology,编码组织细胞特异性蛋白的基因称为奢侈基因，其编码的蛋白质为奢侈蛋白；编码维持细胞生存所必需的蛋白的基因称为管家基因，其编码的蛋白质为管家蛋白。,cell Biology,基因
8、组改变是细胞分化的特例。,一些分化的细胞在其分化过程中基因组发生了量的变化，表现为特定基因的选择性扩增、基因组的丢失、基因重排等，这些现象并不是细胞分化的普遍规律，而是细胞分化的特例。,cell Biology,二、胞质中的细胞分化决定因子与传递方式,成熟的卵细胞中储存有2000050000中RNA，其中大部分为mRNA。这些mRNA直到受精后才被翻译为蛋白质。其中部分mRNA在卵质中的分布不均，在细胞发育命运的决定中起重要作用。通常将在卵质中呈极性分布、在受精后被翻译为在胚胎发育中起重要作用的转录因子和翻译调节蛋白的mRNA分子称为母源效应基因。,cell Biology,母源bicoid
9、mRNA,BICOID蛋白,母源nos mRNA,NOS蛋白,cell Biology,cell Biology,胚胎细胞分裂时胞质的不均等分配影响细胞的分化。,cell Biology,三、基因选择性表达的转录水平调控,细胞分化的基因表达调控主要发生在转录水平。,（一）组织细胞特异性转录因子和活性染色质结构 区决定了细胞特异性蛋白的表达,在个体发育或细胞分化期间被激活的基因通常有复杂的调控区域，其中含有转录因子和转录因子调节蛋白的结合位点。与基因表达的调控区相互作用的转录因子有通用转录因子和组织细胞特异性转录因子。,cell Biology,血红蛋白是能够运输氧气的蛋白质，是红细胞分化的主要
10、特征。脊椎动物的血红蛋白有2条-珠蛋白链和2条-珠蛋白链组成。-珠蛋白和-珠蛋白基因分别定位于不同染色体上，都由一个基因簇构成。人-珠蛋白基因簇包括五个基因，它们在发育的不同时期表达。,cell Biology,基因座控制区（LCR）,cell Biology,cell Biology,（二）转录因子的顺序表达启动特定谱系细胞的分化,在细胞分化与发育过程中，转录因子比较普遍的作用方式是：一个表达的转录因子能同时调控几个基因的表达，表现为同时发生的某些基因的激活和某些基因的关闭。,cell Biology,细胞分化中基因活化的另一种方式是，作为转录因子的基因产物本身起正反馈调节蛋白作用。具有正反
11、馈作用的起始基因通常称为细胞分化主导基因。,cell Biology,（三）染色质成分的共价修饰制约基因的转录,染色质成分的共价修饰包括：1、DNA的甲基化 2、组蛋白的乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素 化、糖基化、羰基化,cell Biology,DNA甲基化在转录水平上调控细胞分化的基因表达。DNA甲基化对基因活性的影响之一是启动子区域的甲基化。,cell Biology,（四）同源盒基因规划机体前-后体轴结构的分化 与发育蓝图,cell Biology,cell Biology,cell Biology,第三节 细胞分化的调节因素,一、细胞间相互作用在细胞分化中的作用,1、胚胎细胞间相互作用
12、的主要表现形式是胚胎诱导,胚胎发育过程中，一部分细胞对邻近细胞产生影响并决定其分化方向的现象，称为诱导或胚胎诱导。起诱导作用的细胞或组织称为诱导细胞或诱导组织，被诱导而发生分化的细胞或组织称为反应细胞或反应组织。,cell Biology,cell Biology,胚胎诱导是通过诱导组织释放的各种旁分泌因子实现的。,cell Biology,2、胚胎细胞间的相互作用还表现为细胞分化的 抑制效应。,抑制是指在胚胎发育中已分化的细胞抑制邻近细胞进行相同分化而产生的负反馈调节作用。已分化的细胞通过产生抑素，抑制邻近细胞向其相同方向分化。侧向抑制表现为，在具有相同分化命运的胚胎细胞中，如果一个细胞试图
13、向某个特定方向分化，那么这个细胞在启动分化指令的同时也发出另一个信号去抑制邻近细胞的分化。,cell Biology,二、激素对细胞分化的调节作用,激素所引起的反应时按预先决定的分化程序进行的，是个体发育晚期的细胞分化调控方式。激素影响细胞分化和发育的典型例子是动物发育过程中的变态效应。所谓变态是指动物从幼体变为在形态结构和生活方式上有很大差异的成熟个体的发育过程。,cell Biology,cell Biology,cell Biology,叶足啄缘蝽,cell Biology,cell Biology,第四节 细胞分化与肿瘤细胞,肿瘤细胞是从何生物体内正常细胞演变而来的，正常细胞转变为恶性
14、肿瘤的过程称为癌变或恶性病变。临床上把具有恶性增殖和广泛侵袭转移能力的肿瘤细胞称为癌细胞。,肿瘤细胞的特征：低分化、高增殖,cell Biology,接触抑制（密度依赖性抑制）：一般情况下，体外培养的大部分正常细胞需要黏附于固定的表面上进行生长，增殖的细胞达到一定密度，汇合成单层以后即停止分裂，此过程称为接触抑制。肿瘤细胞缺乏接触抑制性，甚至可以在半固体琼脂中呈悬浮生长，不需要依附于固体表面，不受密度限制，可持续分裂，达到很高密度而出现堆积生长，形成高出单层细胞的细胞灶。,cell Biology,cell Biology,肿瘤迁移,cell Biology,肿瘤细胞的分化起源,肿瘤细胞群体大
15、致可分为四种类型：1、干细胞 2、过渡细胞 3、终末细胞 4、G0期细胞,cell Biology,第五节 细胞分化与再生,组织再生：一些发育成熟的成年动物的整体或器官收外界因素发生创伤而部分丢失时，在剩余部分的基础上又生长出与丢失部分在形态结构和功能上相同的组织或器官的过程。一般来说，高等动物的再生能力低于低等动物，脊椎动物低于无脊椎动物，而哺乳动物的再生能力很低，仅限于肝脏等少数器官。,cell Biology,一、再生的本质与方式,再生的本质是成体动物为修复缺失组织器官的发育再活化，是多潜能未分化细胞的再发育。,再生的方式：1、微变态再生 2、变形再生 3、补偿性再生,cell Biology,二、再生的过程,蝾螈肢体再生：1、顶端外胚层帽和去分化再生胚芽的形成；2、胚芽细胞的增生和再分化；3、再生胚芽的模式形成。,cell Biology,cell Biology,cell Biology,三、再生的医学意义,人耳鼠,心脏,cell Biology,本章知识重点,1、掌握概念：细胞分化、细胞决定、全能干细胞、多能干细胞、单能干细胞、终末分化细胞、去 分化、转分化、差异表达、奢侈基因、管家基 因、母源效应基因、不对称分裂、接触抑制2、细胞分裂与细胞分化的联系3、细胞分化的本质,cell Biology,
