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1、医学生物学与遗传学教研室余 红,医学遗传学(Medical Genetics),医学遗传学,案例：患儿，女，2岁。第一胎第一产，足月顺产。父母为非近亲婚配，身体健康，无酗酒和吸烟史，其母在孕期未未患过疾病，无服药史。查体：患儿生长发育良好，智力正常。右侧先天性0唇裂，未伴发腭裂，全身检查无其它伴发畸形和异常。临床诊断：先天性单纯性唇裂。家族史：患儿父母、祖父母、外祖父母表型都正常，但患儿祖母的姐姐患有左侧先天性0唇裂，此外其外祖父的父亲患有先天性双侧唇裂（已故）。,医学遗传学,思考题：1.先天性唇裂的遗传基础是什么？2.先天性唇裂的遗传特点与单基因遗传病有什么不同？3.先天性唇裂的再发风险如何
2、估计？,第七章 多基因遗传病（Polygenic disease）,医学遗传学,掌握：多基因假说，多基因遗传的特点；多基因病易患性变异的分布与阈值概念；遗传率概念；多基因病的遗传特征和再发风险的估计。熟悉：数量性状变异的特点了解：遗传率的计算；多基因遗传病的研究方法和策略。,教学要求,医学遗传学,第一节 多基因遗传,医学遗传学,质量性状（qualitative trait）,一、质量性状与数量性状,医学遗传学,一、质量性状与数量性状,质量性状（qualitative trait）,医学遗传学,相对性状之间差别显著，常表现为有或无的变异，中间没有过渡类型，变异在一个群体中的分布是不连续的，这样的
3、性状称为质量性状（qualitative character）。遗传基础是一对等位基因。,一、质量性状与数量性状,质量性状（qualitative trait）,医学遗传学,数量性状（quantitative trait）,一、质量性状与数量性状,质量性状（qualitative trait）,医学遗传学,某一性状的不同变异个体之间只有量的差别，而无质的不同，其变异在群体中的分布是连续的，这类性状称为数量性状（quantitative character）。如:人的身高、体重、血压、智力、肤色等。,数量性状（quantitative trait）,一、质量性状与数量性状,医学遗传学,数量性状的
4、遗传基础是两对或两对以上的基因；这些基因是共显性的；微效基因（minor gene）；加性效应（additive effect）；微效基因遵循孟德尔遗传定律；基因和环境因素共同作用。,二、多基因假说,医学遗传学,两个极端变异(纯种)的个体杂交：F1代都是中间类型，但是个体间也存在一定的变异，这是环境因素影响的结果；,两个中间类型的子1代个体之间杂交：F2代大部分仍为中间类型，但是变异的范围比F1代更为广泛，有时会出现极端变异的个体，除了环境因素的影响外，基因的分离和自由组合对变异的产生具有重要作用；,子一代随机杂交的群体：变异范围很广泛，但是大多数接近中间类型，极端变异个体很少。多个基因和环境
5、因素对这种变异的产生都有作用。,三、多基因遗传的特点,医学遗传学,以身高为例说明：人的身高是多基因遗传性状，假设受三对基因的影响，分别用A与A，B与B，C与C来表示。其中A、B、C各可以使身高增加5cm；而A、B、C各可以使身高减少5cm。人平均身高为165cm，基因型是AABBCC身高极高的为195cm，基因型是AABBCC身高极矮的为135cm，基因型是AA BB CC,三、多基因遗传的特点,P AABBCC AABBCC,F1 AABBCC,F2,医学遗传学,三、多基因遗传的特点,医学遗传学,第二节 多基因遗传病,医学遗传学,医学遗传学,医学遗传学,由多对基因和环境因素共同导致的疾病，称
6、为多基因遗传病（polygenic disease）（1）群体发病率为0.1%1%。（2）发病有一定的遗传基础，常常表现出家族聚集倾向，患者一级亲属发病率一般为1%10%。（3）疾病的发生与环境因素有关。,医学遗传学,易感性(susceptibility)：多基因遗传病中由遗传基础决定的一个个体患病的风险称为易感性。,易患性(liability)：多基因遗传病中一个个体在遗传基础和环境因素共同作用下患某种多基因遗传病的风险称易患性。,一、易患性和阈值,医学遗传学,阈值与阈值学说,阈值(threshold),阈值（threshold）：使个体发病的易患性限度称阈值。,患者,正常人,一、易患性和阈
7、值,医学遗传学,15.86%,2.27%,0.13%,群体易患性平均值可以根据该群体的发病率估计,医学遗传学,阈值,群体1,群体2,医学遗传学,多基因病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率(heritability)，又称为遗传度。一般用百分率(%)来表示。,二、遗传率,医学遗传学,1、发病有家族聚集现象。2、发病率与患者亲属级别（亲缘系数）有关。与患者亲缘系数相同的亲属有相同的发病风险；随着亲属级别的降低，再发风险迅速降低。群体发病率越低的疾病，这种趋势越明显。,三、多基因遗传病的遗传特点,医学遗传学,表72某些多基因遗传病（畸形）患者不同级别
8、亲属的发病风险,医学遗传学,三、多基因遗传病的遗传特点,1、发病有家族聚集现象。2、发病率与患者亲属级别（亲缘系数）有关。3、群体发病率存在种族（民族）差异。,医学遗传学,表73某些多基因遗传病（畸形）的种族差异,医学遗传学,三、多基因遗传病的遗传特点,1、发病有家族聚集现象。2、发病率与患者亲属级别（亲缘系数）有关。3、群体发病率存在种族（民族）差异。4、近亲婚配对发病率的影响不如单基因病大。,医学遗传学,（一）遗传率和群体发病率,案例:先天性唇裂遗传率为76%，群体发病率为0.17%，患者一级亲属发病率约为？,4%,四、多基因遗传病再发风险的估计,医学遗传学,若群体发病率和遗传率不在此范围
9、内，需查表计算。斜线为遗传率。,案例：原发性高血压的群体发病率为6%，遗传率为62%，患者一级亲属发病率为？,16%,四、多基因遗传病再发风险的估计,（一）遗传率和群体发病率,医学遗传学,（二）家庭中已患病人数,一个家庭中已患病人数越多，该病的再发风险就越大。原因：微效基因的加性效应,四、多基因遗传病再发风险的估计,（一）遗传率和群体发病率,医学遗传学,表7-4根据家庭中患病人数估计多基因遗传病再发风险(%),医学遗传学,案例：先证者的父母再次生育唇裂患儿的风险为4%；如果生育的第二个子女仍为唇裂，则第三个子女的再发风险将增高23倍，即近于10%。,医学遗传学,（二）家庭中已患病人数,四、多基
10、因遗传病再发风险的估计,（一）遗传率和群体发病率,（三）病情严重程度,所生患儿的病情越重，其同胞的再发风险就越高。原因：微效基因的加性效应,医学遗传学,病情严重程度,医学遗传学,案例：只有一侧唇裂的患者，其同胞的发病风险为2.46%；一侧唇裂合并腭裂的患者，其同胞的再发风险为4.21%；双侧唇裂合并腭裂的患者，其同胞的再发风险则高达5.74%。,医学遗传学,（二）家庭中已患病人数,四、多基因遗传病再发风险的估计,（一）遗传率和群体发病率,（三）病情严重程度,（四）群体发病率的性别差异,医学遗传学,Carter效应,当某种多基因遗传病的群体发病率存在性别差异时，说明不同性别的阈值是不同的。群体发
11、病率低的性别阈值高，该性别患者子女发病风险也高；与此相反，群体发病率高的性别阈值低，该性别患者子女发病风险也就低，这称为Carter效应。,医学遗传学,阈值,先天性幽门狭窄,病案：先天性幽门狭窄是一种多基因遗传病，群体发病率男性为0.5%，女性为0.1%。请问男性患者的儿子和女儿以及女性患者的儿子和女儿，哪一个体的再发风险最高?,男性患者：儿子：5.5%，女儿：2.4%；女性患者：儿子：19.4%，女儿：7.3%,Carter效应,医学遗传学,第三节 多基因遗传病的研究方法和策略,医学遗传学,多基因遗传病是在微效基因加性作用的基础上，加上环境因素的作用而发病。研究表明，有一些复杂疾病，它们受控
12、于一种多基因背景上起作用的易感主基因(major susceptibility gene)，简称易感基因；或是有时受主要环境因素的影响，将这类疾病称为寡基因病（oligogenic disease）。发现这些易感基因是认识复杂疾病病因的关键；另外，寻找疾病的环境诱因也是非常重要的。,医学遗传学,一方面是收集家系资料，用统计学方法进行分类分析、优势对数计分法连锁分析、患病同胞对分析、群体关联分析等来证实主基因的存在。另一方面，用候选基因检测法或用遗传标记来定位易感主基因并用定位克隆法来鉴定这些易感主基因。,确认易感主基因：,医学遗传学,（一）优势对数计分法（Lod法）（二）连锁和关联分析（三）受
13、累同胞对分析法（四）动物模型,一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法,医学遗传学,（一）候选基因策略（二）全基因组扫描策略,二、多基因遗传病易感基因定位策略,医学遗传学,（一）原发性高血压（二）支气管哮喘（三）精神疾病,三、几种多基因遗传病的研究现状,医学遗传学,小 结,掌握：多基因假说，多基因遗传的特点；多基因病易患性变异的分布与阈值概念；遗传率的概念；多基因病的遗传特征和再发风险的估计。熟悉：数量性状变异的特点,医学遗传学,1、名词解释：易感性、易患性、阈值、遗传率、多基因遗传病、Carter效应。2、多基因假说的内容？3、多基因遗传病的发病风险的估计要考虑哪些方面的问题？,复习思
14、考题及作业,医学遗传学,A型选择题1下列关于多基因遗传的哪些说法是错误的（）A遗传基础是主要的 B多为两对以上等位基因C这些基因性质为共显性 D环境因素起到不可替代的作用E微效基因和环境因素共同作用,练 习 题,医学遗传学,2多基因遗传的遗传基础是2对或2对以上微效基因，这些基因的性质是（）A显性 B隐性 C共显性 D显性和隐性 E外显不全,练 习 题,医学遗传学,3遗传率是（）A遗传病发病率的高低 B致病基因有害程度 C遗传因素对性状影响程度D遗传性状的表现程度 E遗传性状的异质性,练 习 题,医学遗传学,4某种多基因遗传病的遗传率越高，则表示该多基因病（）A主要是遗传因素的作用B主要是遗传
15、因素的作用，环境因素作用较小C主要是环境因素的作用D主要是环境因素的作用，遗传因素的作用较小E遗传因素和遗传因素的作用各一半,练 习 题,医学遗传学,5人类的身高属多基因遗传，如果将某人群的身高变异的分布绘成曲线，可以看到（）A曲线是不连续的两个峰 B曲线是不连续的三个峰 C可能出现两个或三个峰D曲线是连续的一个峰 E曲线是不规则的，无法判定,练 习 题,医学遗传学,6在多基因遗传病中，利用Edward公式估算患者一级亲属的发病风险时，必须注意公式应用的条件是（）A群体发病率0.1%1%，遗传率为70%80%B群体发病率70%80%，遗传率为0.1%1%C群体发病率1%10%，遗传率为70%8
16、0%D群体发病率70%80%，遗传率为1%10%E任何条件不与考虑均可使用,练 习 题,医学遗传学,7癫痫是一种多基因遗传病，在我国该病的发病率为0.36%，遗传率约为70%。一对表型正常夫妇结婚后，头胎因患有癫痫而夭折。如果他们再次生育，患癫痫的风险是（）A70%B60%C6%D0.6%E0.36%,练 习 题,医学遗传学,8不符合多基因病的阈值、易患性平均值与发病率规律的是（）A群体易患性平均值越高，群体发病率越高B群体易患性平均值越低，群体发病率越低C群体易患性平均值越高，群体发病率越低D群体易患性平均值与发病阈值越近，群体发病率越高E群体易患性平均值与发病阈值越远，群体发病率越低,练 习 题,医学遗传学,9下列疾病中不属于多基因遗传病的是（）A精神分裂症状 B糖尿病 C先天性幽门狭窄D唇裂 E软骨发育不全,练 习 题,医学遗传学,10下列哪种患者的后代发病风险高（）A单侧唇裂 B单侧腭裂 C双侧唇裂D单侧唇裂腭裂 E双侧唇裂腭裂,练 习 题,医学遗传学,11一种多基因遗传病的复发风险与以下那些因素有关（多选）A该病的一般群体发病率的大小 B亲缘关系的远近 C病情严重程度D亲属中患病人数 E近亲结婚,练 习 题,医学遗传学,第八章 染色体病,下次课预习要点,医学遗传学,谢 谢,
